Bcl-2-inhibitor GDC-0199 obinutuzumabbal és ibrutinibbel kombinálva kiújult, refrakter vagy korábban kezeletlen krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A CLL diagnózisa megfelel az Egészségügyi Világszervezet (WHO) hematológiai rendellenességek osztályozásában meghatározott kritériumoknak
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 1

• Relapszusban vagy refrakter CLL-ben szenvedő betegeknek meg kell felelniük a következő követelményeknek:

  • Korábban legalább 1 kezelést kapott
  • A vizsgáló véleménye szerint kezelést igényel
  • A visszaeső betegeknél progresszív betegségnek kell kifejlődnie egy korábbi kezelésre adott válasz után
  • A rezisztens betegeknek 6 hónapon belül nem kellett reagálniuk vagy kiújulniuk az előző előző kezelésre

• A korábban nem kezelt CLL-betegeknek meg kell felelniük a következő követelményeknek (csak a II. fázis):

  • Tüneti betegség a Krónikus Lymphocytás Leukémia (IWCLL) 2008-as kritériumai szerint.
  • Nem kapott előzetesen kemoterápiát, immunterápiát vagy célzott terápiát a CLL kezelésére, kivéve a palliatív loko-regionális sugárkezelést és a tünetkezelésre szolgáló kortikoszteroidokat
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3
• Vérlemezkék >= 40 000/mm^3
• Protrombin idő (PT) / részleges tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómát)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) és alanin aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 × ULN
• Szérum kreatinin < 2,0 mg/dl vagy kreatinin clearance (Cockcroft) >= 50 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek kreatininszintje meghaladja az intézményi normát

• A nőbetegeknek műtétileg sterilnek, menopauza után (legalább 1 évig) kell lenniük, vagy negatív eredményt kell mutatniuk az alábbiak szerint elvégzett terhességi tesztből:

  • Szűréskor az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 14 napon belül vett szérummintán, és
  • Az adagolás előtt a kezelés 1. napján vett vizeletmintán, ha több mint 7 nap telt el a szérum terhességi teszt eredményének megszerzése óta

• Minden nőbetegnek, aki nem műtétileg steril vagy posztmenopauzában van (legalább 1 éve), és nem vazectomizált férfi betegnek gyakorolnia kell a következő fogamzásgátlási módszerek legalább egyikét:

  • Teljes absztinencia a nemi aktustól (minimum egy teljes menstruációs ciklus)
  • Egy vazectomizált partner
  • Hormonális fogamzásgátlók a kezelés első napja előtt legalább 2 hónapig
  • Kétsoros módszer

• A nem vazectomizált férfi betegeknek a következő fogamzásgátlási módszerek közül legalább egyet gyakorolniuk kell a vizsgálatban való részvétel teljes időtartama alatt és a vizsgálati kezelés után legalább 3 hónapig:

  • Olyan partner, aki műtétileg steril vagy posztmenopauzás (legalább 1 évig), vagy aki hormonális fogamzásgátlót (orális, parenterális, hüvelygyűrűs vagy transzdermális) szed legalább 3 hónapig a vizsgált gyógyszer beadása előtt
  • Teljes absztinencia a nemi érintkezéstől
  • Kétrétegű módszer (óvszer, rekeszizom vagy méhnyakcsésze spermiciddel, fogamzásgátló szivaccsal, zselével vagy krémmel)
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik kemoterápiában, immunterápiában, sugárterápiában vagy vizsgálati terápiában részesültek a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a 28 nappal korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből; szteroidok a betegséggel összefüggő tünetek kezelésére megengedettek
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Kontrollálatlan autoimmun hemolitikus anémia vagy thrombocytopenia
• Aktív Richter átalakulás
• A központi idegrendszer ismert aktív érintettsége limfóma vagy leukémia által
• Azok a betegek, akiknek warfarin antikoagulánsra van szükségük, vagy akik warfarint vagy azzal egyenértékű K-vitamin antagonistát kaptak =< 7 nappal a kezelés 1. napja előtt; A betegek alkalmasak lehetnek arra, hogy levonják a warfarint, és alternatív véralvadásgátlót kezdjenek el szedni
• Erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) inhibitorokat (például flukonazolt, ketokonazolt és klaritromicint) kapott a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül
• Erős CYP3A4 induktorokat (például rifampint, karbamazepint, fenitoint, orbáncfüvet) kaptak a vizsgálati kezelés első adagja előtt 7 napon belül
• Grapefruit vagy grapefruittermékek, sevillai narancs (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt is) vagy csillaggyümölcs fogyasztása a vizsgálati kezelés első adagja előtt 3 napon belül
• A thrombocytopeniától eltérő korábbi jelentős toxicitás a kórtörténetben egy másik Bcl-2 család fehérje inhibitora miatt
• Ismert cisztein-481 Bruton tirozin kináz (BTK) mutáció vagy CLL, amely refrakter az ibrutinib vagy más Cys-481 kötő BTK gátló kezelés során, vagy előrehaladott
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) vírus által okozott ismert fertőzés
• A New York Heart Association >= 2-es besorolású szív- és érrendszeri fogyatékossági státusza olyan szívbetegségként definiálva, amelyben a betegek jól érzik magukat nyugalomban, de a szokásos fizikai tevékenység fáradtságot, szívdobogásérzést, nehézlégzést vagy anginás fájdalmat okoz.

• Pozitív hepatitis szerológia:

  • Hepatitis B vírus (HBV): a hepatitis B-re pozitív szerológiájú betegek, akik hepatitis B felszíni antigénre (HBsAg) vagy hepatitis B magantitestre (anti-HBc) pozitívak; Az anti-HBc-re pozitív betegek eseti alapon megfontolhatóak a vizsgálatba való bevonása, ha hepatitis B vírus dezoxiribonukleinsav (DNS) negatívak, és hajlandóak valós idejű polimeráz segítségével folyamatos HBV DNS-tesztet végezni. láncreakció (PCR); a pozitív szerológiájú betegeket hepatológushoz vagy gasztroenterológushoz utalhatják megfelelő monitorozás és kezelés céljából

    • Azok a betegek, akiknek pozitív HBSAg-je megegyezik a korábbi HBV-oltással (vagyis anti-HBs+, anti-HBc-)
    • Azok a betegek, akikről feltételezhető, hogy az IV immunglobulin beadása miatt álpozitív szerológiai vizsgálatokat végeztek, potenciálisan alkalmasak lehetnek a virális DNS/ribonukleinsav (RNS) negatív PCR-vizsgálatai és a vizsgálatvezetővel folytatott megbeszélés után.
  • Hepatitis C (HCV): pozitív hepatitis C szerológiával rendelkező betegek, kivéve, ha a HCV RNS negatívnak bizonyult, és eseti alapon megfontolható a vizsgálatba való bevonása (pl. HCV-specifikus kezelést követően negatív vírusterhelésű betegek)
• Humán, humanizált, kiméra vagy egér monoklonális antitestekkel szembeni súlyos allergiás vagy anafilaxiás reakciók a kórtörténetben (4-es fokozatként határozzák meg és/vagy a korábbi antitest-terápia végleges leállítását igénylik)
• Azok a betegek, akik élő vírus elleni védőoltást kaptak a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül
• Terhes vagy szoptató nőbeteg
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését

• A CLL-től eltérő egyéb aktív rosszindulatú daganatok anamnézisében a vizsgálatba való belépés előtti elmúlt 3 évben, kivéve:

  • Megfelelően kezelt in situ karcinóma vagy méhnyak méh vagy mell
  • A bőr bazális sejtes vagy lokalizált laphámsejtes karcinóma
  • Korábbi rosszindulatú daganat, amelyet igazoltak és műtéti úton eltávolítottak (vagy más módszerekkel kezeltek) gyógyító szándékkal vagy relapszus nélkül több mint 2 évig
• Élő vakcinával történő oltás < 28 nappal a kezelés megkezdése előtt
• Kapszulák vagy tabletták lenyelésének képtelensége, vagy a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló és/vagy a vékonybélből való felszívódást gátló betegség (malabszorpciós szindróma, vékonybél reszekció, rosszul kontrollált gyulladásos bélbetegség stb.)