Inibitore Bcl-2 GDC-0199 in combinazione con Obinutuzumab e Ibrutinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica recidivante, refrattaria o non trattata in precedenza

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di CLL che soddisfa i criteri stabiliti nella classificazione delle malattie ematologiche dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1

• I pazienti affetti da LLC recidivante o refrattaria devono soddisfare i seguenti requisiti:

  • Ha ricevuto almeno 1 terapia precedente
  • Richiedere un trattamento secondo il parere dello sperimentatore
  • I pazienti con recidiva devono aver sviluppato una malattia progressiva in seguito a una risposta a una precedente terapia
  • I pazienti refrattari devono non aver risposto o essere ricaduti entro 6 mesi dall'ultima terapia precedente

• I pazienti affetti da LLC naïve al trattamento devono soddisfare i seguenti requisiti (solo Fase II):

  • Malattia sintomatica come definita dai criteri dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008
  • Non ha ricevuto precedenti chemioterapie, immunoterapie o terapie mirate per il trattamento della CLL ad eccezione della radioterapia palliativa loco-regionale e dei corticosteroidi per il controllo dei sintomi
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3
• Piastrine >= 40.000/mm^3
• Tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale = < 1,5 x ULN (ad eccezione della sindrome di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 × ULN
• Creatinina sierica < 2,0 mg/dL o clearance della creatinina (Cockcroft) >= 50 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale

• Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili, in post-menopausa (da almeno 1 anno) o avere risultati negativi da un test di gravidanza eseguito come segue:

  • Allo screening, su un campione di siero ottenuto entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, e
  • Prima della somministrazione, su un campione di urina ottenuto il giorno 1 del trattamento se sono trascorsi > 7 giorni dall'ottenimento del risultato del test di gravidanza su siero

• Tutte le pazienti di sesso femminile non sterilizzate chirurgicamente o in post-menopausa (da almeno 1 anno) e i pazienti di sesso maschile non vasectomizzati devono praticare almeno uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite:

  • Astinenza totale dai rapporti sessuali (minimo un ciclo mestruale completo)
  • Un partner vasectomizzato
  • Contraccettivi ormonali per almeno 2 mesi prima del giorno 1 del trattamento
  • Metodo della doppia barriera

• I pazienti maschi non vasectomizzati devono praticare almeno uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite per tutta la durata della partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi dopo il trattamento in studio:

  • Un partner che è chirurgicamente sterile o in postmenopausa (da almeno 1 anno) o che sta assumendo contraccettivi ormonali (orali, parenterali, anello vaginale o transdermico) per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio
  • Astinenza totale dai rapporti sessuali
  • Metodo a doppia barriera (preservativo, diaframma o coppa cervicale con spermicida, spugna contraccettiva, gelatine o crema)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti l'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 28 giorni prima; sono consentiti gli steroidi per il controllo dei sintomi correlati alla malattia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Anemia emolitica autoimmune incontrollata o trombocitopenia
• Trasformazione attiva di Richter
• Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale da linfoma o leucemia
• Pazienti che richiedono warfarin anticoagulante o che hanno ricevuto warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K = < 7 giorni prima del giorno 1 del trattamento; i pazienti possono essere idonei se possono essere sospesi dal warfarin e iniziare con un anticoagulante alternativo
• Ricevuti potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (come fluconazolo, ketoconazolo e claritromicina) entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Ricevuti potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni) entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Pompelmo consumato o prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola entro 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Storia di una precedente tossicità significativa, diversa dalla trombocitopenia, da un altro inibitore della proteina della famiglia Bcl-2
• Mutazione della tirosina chinasi (BTK) della cisteina-481 nota o LLC refrattaria o progredita durante il trattamento con ibrutinib o altri inibitori di BTK leganti Cys-481
• Infezione nota con il virus del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Uno stato di disabilità cardiovascolare di classe New York Heart Association >= 2, definita come malattia cardiaca in cui i pazienti sono a proprio agio a riposo ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso

• Sierologia dell'epatite positiva:

  • Virus dell'epatite B (HBV): pazienti con sierologia positiva per l'epatite B definita come positività per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc); i pazienti che sono positivi per l'anti-HBc possono essere presi in considerazione per l'inclusione nello studio caso per caso se sono negativi all'acido desossiribonucleico (DNA) virale dell'epatite B e sono disposti a sottoporsi a test del DNA dell'HBV in tempo reale mediante polimerasi in tempo reale reazione a catena (PCR); i pazienti con sierologia positiva possono essere indirizzati a un epatologo o gastroenterologo per un monitoraggio e una gestione appropriati

    • I pazienti con HBSAg positivo coerente con la precedente vaccinazione contro l'HBV (cioè anti-HBs+, anti-HBc-) possono partecipare
    • I pazienti sospettati di avere studi sierologici falsi positivi a causa della somministrazione di immunoglobuline EV sono potenzialmente idonei dopo studi PCR negativi per DNA virale/acido ribonucleico (RNA) e discussione con il ricercatore principale
  • Epatite C (HCV): pazienti con sierologia positiva per l'epatite C a meno che l'HCV RNA non sia confermato negativo e possano essere presi in considerazione per l'inclusione nello studio caso per caso (ad esempio, pazienti con carica virale negativa dopo trattamento specifico per HCV)
• Anamnesi di reazioni allergiche o anafilattiche gravi (definite di grado 4 e/o che richiedono l'interruzione permanente della precedente terapia anticorpale) ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati, chimerici o murini
• Pazienti che hanno ricevuto una vaccinazione virale viva entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
• Paziente donna in stato di gravidanza o allattamento
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Anamnesi di altri tumori maligni attivi diversi dalla CLL negli ultimi 3 anni prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:

  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato o della cervice uterina o della mammella
  • Basocellulare o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
  • Precedente tumore maligno confermato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo o senza recidiva per >= 2 anni
• Vaccinazione con un vaccino vivo < 28 giorni prima dell'inizio del trattamento
• Incapacità di deglutire capsule o compresse, o malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale e/o inibisce l'assorbimento nell'intestino tenue (sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale scarsamente controllata, ecc.)