Bcl-2-Inhibitor GDC-0199 in Kombination mit Obinutuzumab und Ibrutinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter, refraktärer oder zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Diagnose der CLL, die die Kriterien erfüllt, die in der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für hämatologische Erkrankungen festgelegt sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1

• Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL müssen die folgenden Anforderungen erfüllen:

  • Mindestens 1 vorherige Therapie erhalten
  • Behandlung nach Meinung des Ermittlers erforderlich
  • Rezidivierte Patienten müssen eine progressive Erkrankung nach einem Ansprechen auf eine vorherige Therapie entwickelt haben
  • Refraktäre Patienten müssen innerhalb von 6 Monaten auf die letzte vorherige Therapie nicht angesprochen haben oder einen Rückfall erlitten haben

• Behandlungsnaive CLL-Patienten müssen die folgenden Anforderungen erfüllen (nur Phase II):

  • Symptomatische Erkrankung gemäß den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008
  • Keine vorherige Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie zur Behandlung von CLL erhalten, mit Ausnahme von palliativer lokoregionärer Strahlentherapie und Kortikosteroiden zur Symptomkontrolle
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3
• Blutplättchen >= 40.000/mm^3
• Prothrombinzeit (PT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (außer Gilbert-Syndrom)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 × ULN
• Serum-Kreatinin < 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance (Cockcroft) >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert

• Patientinnen müssen chirurgisch steril sein, postmenopausal (seit mindestens 1 Jahr) oder negative Ergebnisse eines wie folgt durchgeführten Schwangerschaftstests aufweisen:

  • Beim Screening anhand einer Serumprobe, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments entnommen wurde, und
  • Vor der Verabreichung anhand einer Urinprobe, die am Tag 1 der Behandlung entnommen wurde, wenn seit Erhalt des Ergebnisses des Serumschwangerschaftstests > 7 Tage vergangen sind

• Alle weiblichen Patienten, die nicht chirurgisch steril oder postmenopausal (seit mindestens 1 Jahr) sind, und nicht vasektomierte männliche Patienten müssen mindestens eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung praktizieren:

  • Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr (mindestens ein vollständiger Menstruationszyklus)
  • Ein vasektomierter Partner
  • Hormonelle Kontrazeptiva für mindestens 2 Monate vor Tag 1 der Behandlung
  • Doppelbarrieren-Methode

• Nicht vasektomierte männliche Patienten müssen mindestens eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung während der gesamten Dauer der Studienteilnahme und für mindestens 3 Monate nach der Studienbehandlung praktizieren:

  • Ein Partner, der chirurgisch steril oder postmenopausal ist (seit mindestens 1 Jahr) oder der mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments hormonelle Kontrazeptiva (oral, parenteral, Vaginalring oder transdermal) einnimmt
  • Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr
  • Doppelbarrieremethode (Kondom, Diaphragma oder Zervixschale mit spermizidem, empfängnisverhütendem Schwamm, Gelees oder Creme)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder Prüftherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben, die auf vor mehr als 28 Tagen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind; Steroide zur Kontrolle krankheitsbedingter Symptome sind erlaubt
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder Thrombozytopenie
• Aktiv Richters Transformation
• Bekannte aktive Beteiligung des Zentralnervensystems durch Lymphom oder Leukämie
• Patienten, die eine Antikoagulation mit Warfarin benötigen oder die Warfarin oder gleichwertige Vitamin-K-Antagonisten erhalten haben = < 7 Tage vor Behandlungstag 1; Patienten können in Frage kommen, wenn sie in der Lage sind, Warfarin abzusetzen und mit einem alternativen Antikoagulans zu beginnen
• Erhaltene starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren (wie Fluconazol, Ketoconazol und Clarithromycin) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Erhaltene starke CYP3A4-Induktoren (wie Rifampin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Vorgeschichte einer früheren signifikanten Toxizität, außer Thrombozytopenie, von einem anderen Proteininhibitor der Bcl-2-Familie
• Bekannte Mutation der Cystein-481-Bruton-Tyrosinkinase (BTK) oder CLL, die während der Behandlung mit Ibrutinib oder anderen Cys-481-bindenden BTK-Inhibitoren refraktär ist oder während dieser fortschreitet
• Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Virus
• Ein kardiovaskulärer Behinderungsstatus der New York Heart Association-Klasse >= 2, definiert als Herzerkrankung, bei der sich die Patienten in Ruhe wohlfühlen, aber normale körperliche Aktivität zu Müdigkeit, Herzklopfen, Atemnot oder Angina pectoris führt

• Positive Hepatitis-Serologie:

  • Hepatitis-B-Virus (HBV): Patienten mit positiver Serologie für Hepatitis B, definiert als Positivität für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc); Patienten, die positiv auf Anti-HBc sind, können von Fall zu Fall für die Aufnahme in die Studie in Betracht gezogen werden, wenn sie negativ auf Hepatitis-B-virale Desoxyribonukleinsäure (DNA) sind und bereit sind, sich laufenden HBV-DNA-Tests durch Echtzeit-Polymerase zu unterziehen Kettenreaktion (PCR); Patienten mit positiver Serologie können zur angemessenen Überwachung und Behandlung an einen Hepatologen oder Gastroenterologen überwiesen werden

    • Patienten mit positivem HBSAg-Potential im Einklang mit einer vorherigen Impfung gegen HBV (d. h. Anti-HBs+, Anti-HBc-) können teilnehmen
    • Patienten mit Verdacht auf falsch positive serologische Studien aufgrund der IV-Immunglobulinverabreichung sind nach negativen PCR-Studien für virale DNA/Ribonukleinsäure (RNA) und Diskussion mit dem leitenden Prüfarzt möglicherweise geeignet
  • Hepatitis C (HCV): Patienten mit positiver Hepatitis-C-Serologie, es sei denn, die HCV-RNA wird als negativ bestätigt und können von Fall zu Fall für die Aufnahme in die Studie in Betracht gezogen werden (z. B. Patienten mit negativer Viruslast nach HCV-spezifischer Behandlung)
• Vorgeschichte von schweren (definiert als Grad 4 und/oder dauerhaftes Absetzen einer vorherigen Antikörpertherapie erfordernden) allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen auf humane, humanisierte, chimäre oder murine monoklonale Antikörper
• Patienten, die innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine virale Lebendimpfung erhalten haben
• Eine schwangere oder stillende Patientin
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen außer CLL innerhalb der letzten 3 Jahre vor Studieneintritt, mit Ausnahme von:

  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom oder der Cervix uteri oder der Brust
  • Basalzell- oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Frühere Malignität bestätigt und chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) mit kurativer Absicht oder ohne Rückfall für >= 2 Jahre
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff < 28 Tage vor Behandlungsbeginn
• Unfähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt und/oder die Resorption im Dünndarm hemmt (Malabsorptionssyndrom, Resektion des Dünndarms, schlecht kontrollierte entzündliche Darmerkrankung usw.)