Inhibitor Bcl-2 GDC-0199 v kombinaci s obinutuzumabem a ibrutinibem při léčbě pacientů s relapsující, refrakterní nebo dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Diagnostika CLL splňující kritéria stanovená v klasifikaci hematologických poruch Světové zdravotnické organizace (WHO).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1

• Pacienti s relapsem nebo refrakterní CLL musí splňovat následující požadavky:

  • Absolvoval alespoň 1 předchozí terapii
  • Vyžadovat léčbu podle názoru zkoušejícího
  • U pacientů s relapsem se musí rozvinout progresivní onemocnění po reakci na předchozí terapii
  • Refrakterní pacienti museli během 6 měsíců na poslední předchozí terapii nereagovat nebo u nich došlo k relapsu

• Neléčení pacienti s CLL musí splňovat následující požadavky (pouze fáze II):

  • Symptomatické onemocnění podle kritérií Mezinárodního workshopu o chronické lymfocytární leukémii (IWCLL) 2008
  • Neabsolvoval žádnou předchozí chemoterapii, imunoterapii nebo cílenou terapii pro léčbu CLL s výjimkou paliativní lokoregionální radioterapie a kortikosteroidů pro kontrolu symptomů
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
• Krevní destičky >= 40 000/mm^3
• Protrombinový čas (PT)/parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (kromě Gilbertova syndromu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 × ULN
• Sérový kreatinin < 2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu (Cockcroft) >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou

• Pacientky musí být chirurgicky sterilní, postmenopauzální (nejméně 1 rok) nebo mít negativní výsledky těhotenského testu provedeného následovně:

  • Při screeningu na vzorku séra získaného během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku a
  • Před podáním dávky ze vzorku moči získaného 1. den léčby, pokud uplynulo > 7 dní od získání výsledku těhotenského testu v séru

• Všechny pacientky, které nejsou chirurgicky sterilní nebo jsou po menopauze (alespoň 1 rok) a muži bez vazektomie musí praktikovat alespoň jednu z následujících metod antikoncepce:

  • Úplná abstinence od pohlavního styku (minimálně jeden úplný menstruační cyklus)
  • Partner po vasektomii
  • Hormonální antikoncepce po dobu nejméně 2 měsíců před 1. dnem léčby
  • Dvoubariérová metoda

• Pacienti mužského pohlaví bez vazektomie musí po celou dobu účasti ve studii a po dobu alespoň 3 měsíců po léčbě ve studii praktikovat alespoň jednu z následujících metod antikoncepce:

  • Partner, který je chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální (alespoň 1 rok) nebo který užívá hormonální antikoncepci (orální, parenterální, vaginální kroužek nebo transdermální) alespoň 3 měsíce před podáním studovaného léku
  • Úplná abstinence od pohlavního styku
  • Dvoubariérová metoda (kondom, bránice nebo cervikální kalíšek se spermicidní, antikoncepční houbou, želé nebo krémem)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, imunoterapii, radioterapii nebo testovanou terapii během 28 dnů před vstupem do studie, nebo pacienti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 28 dny; steroidy pro kontrolu symptomů souvisejících s onemocněním jsou povoleny
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Nekontrolovaná autoimunitní hemolytická anémie nebo trombocytopenie
• Aktivní Richterova transformace
• Známé aktivní postižení centrálního nervového systému lymfomem nebo leukémií
• Pacienti, kteří vyžadují antikoagulační léčbu warfarinem nebo kteří dostávali warfarin nebo ekvivalentní antagonisty vitaminu K =< 7 dní před 1. dnem léčby; pacienti mohou být způsobilí, pokud jim bude možné vysadit warfarin a zahájit léčbu alternativním antikoagulantem
• Obdrželi silné inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (jako je flukonazol, ketokonazol a klarithromycin) během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
• Obdrželi silné induktory CYP3A4 (jako je rifampin, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná) během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
• Konzumace grapefruitu nebo grapefruitových produktů, sevillských pomerančů (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo hvězdicového ovoce během 3 dnů před první dávkou studijní léčby
• Anamnéza předchozí významné toxicity, jiné než trombocytopenie, u jiného inhibitoru proteinu rodiny Bcl-2
• Známá mutace cystein-481 Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) nebo CLL refrakterní nebo progredující během léčby ibrutinibem nebo jiným inhibitorem BTK vázajícím Cys-481
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Stav kardiovaskulárního postižení třídy New York Heart Association >= 2, definovaný jako srdeční onemocnění, při kterém jsou pacienti v klidu, ale běžná fyzická aktivita vede k únavě, bušení srdce, dušnosti nebo bolesti při angíně

• Pozitivní sérologie hepatitidy:

  • Virus hepatitidy B (HBV): pacienti s pozitivní sérologií na hepatitidu B definovanou jako pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrovou protilátku hepatitidy B (anti-HBc); pacienti, kteří jsou pozitivní na anti-HBc, mohou být zváženi pro zařazení do studie případ od případu, pokud jsou negativní na virovou deoxyribonukleovou kyselinu (DNA) hepatitidy B a jsou ochotni podstoupit průběžné testování HBV DNA polymerázou v reálném čase řetězová reakce (PCR); pacienti s pozitivní sérologií mohou být odesláni k hepatologovi nebo gastroenterologovi za účelem vhodného sledování a léčby

    • Pacienti s pozitivním HBSAg v souladu s předchozím očkováním proti HBV (tj. anti-HBs+, anti-HBc-) se mohou zúčastnit
    • Pacienti s podezřením na falešně pozitivní sérologické studie z důvodu IV podání imunoglobulinu jsou potenciálně způsobilí po negativních PCR studiích na virovou DNA/ribonukleovou kyselinu (RNA) a po diskusi s hlavním zkoušejícím
  • Hepatitida C (HCV): pacienti s pozitivní sérologií hepatitidy C, pokud není HCV RNA potvrzena jako negativní, a jejich zařazení do studie může být zváženo případ od případu (např. pacienti s negativní virovou náloží po léčbě specifické pro HCV)
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na lidské, humanizované, chimérické nebo myší monoklonální protilátky v anamnéze (definované jako stupeň 4 a/nebo vyžadující trvalé ukončení předchozí terapie protilátkami)
• Pacienti, kteří dostali živou virovou vakcinaci během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
• Pacientka, která je těhotná nebo kojí
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

• Anamnéza jiných aktivních malignit jiných než CLL během posledních 3 let před vstupem do studie, s výjimkou:

  • Adekvátně léčený in situ karcinom nebo děložního čípku nebo prsu
  • Bazaliom nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže
  • Předchozí malignita potvrzená a chirurgicky resekovaná (nebo léčená jinými modalitami) s kurativním záměrem nebo bez relapsu po dobu >= 2 let
• Očkování živou vakcínou < 28 dní před zahájením léčby
• Neschopnost spolknout tobolky nebo tablety nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkci a/nebo inhibující absorpci tenkého střeva (malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva, špatně kontrolované zánětlivé onemocnění střev atd.)