Bcl-2-hämmare GDC-0199 i kombination med Obinutuzumab och Ibrutinib vid behandling av patienter med återfallande, refraktär eller tidigare obehandlad kronisk lymfatisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Diagnos av KLL som uppfyller kriterier som fastställts i Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering av hematologiska störningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1

• Patienter med återfall eller refraktär KLL måste uppfylla följande krav:

  • Fick minst 1 tidigare behandling
  • Kräv behandling enligt utredarens uppfattning
  • Återfallspatienter måste ha utvecklat progressiv sjukdom efter ett svar på en tidigare behandling
  • Refraktära patienter måste ha misslyckats med att svara eller återfall inom 6 månader till den senaste föregående behandlingen

• Behandlingsnaiva KLL-patienter måste uppfylla följande krav (endast fas II):

  • Symtomatisk sjukdom enligt definitionen av International Workshop on Chronic Lymfocytic Leukemi (IWCLL) 2008 kriterier
  • Fick ingen tidigare kemoterapi, immunterapi eller riktad terapi för behandling av KLL med undantag för palliativ lokoregional strålbehandling och kortikosteroider för symtomkontroll
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3
• Blodplättar >= 40 000/mm^3
• Protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (förutom Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 × ULN
• Serumkreatinin < 2,0 mg/dL eller kreatininclearance (Cockcroft) >= 50 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal

• Kvinnliga patienter måste vara kirurgiskt sterila, postmenopausala (i minst 1 år) eller ha negativa resultat från ett graviditetstest utfört enligt följande:

  • Vid screening, på ett serumprov erhållet inom 14 dagar före den första studieläkemedlets administrering, och
  • Före dosering, på ett urinprov som tagits på dag 1 av behandlingen om det har gått > 7 dagar sedan resultatet av serumgraviditetstestet erhölls

• Alla kvinnliga patienter som inte är kirurgiskt sterila eller postmenopausala (under minst 1 år) och icke-vasektomiserade manliga patienter måste öva på minst en av följande preventivmetoder:

  • Total avhållsamhet från samlag (minst en fullständig menstruationscykel)
  • En vasektomiserad partner
  • Hormonella preventivmedel i minst 2 månader före dag 1 av behandlingen
  • Dubbelbarriärmetod

• Icke-vasektomiserade manliga patienter måste öva på minst en av följande preventivmetoder under hela studiedeltagandet och i minst 3 månader efter studiebehandlingen:

  • En partner som är kirurgiskt steril eller postmenopausal (i minst 1 år) eller som tar hormonella preventivmedel (oral, parenteral, vaginal ring eller transdermal) i minst 3 månader före studieläkemedlets administrering
  • Total avhållsamhet från samlag
  • Dubbelbarriärmetod (kondom, diafragma eller livmoderhalskopp med spermiedödande, preventivmedelssvamp, gelé eller kräm)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi, immunterapi, strålbehandling eller undersökningsterapi inom 28 dagar innan de påbörjade studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 28 dagar tidigare; steroider för kontroll av sjukdomsrelaterade symtom är tillåtna
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller trombocytopeni
• Aktiv Richters förvandling
• Känd aktiv involvering av det centrala nervsystemet av lymfom eller leukemi
• Patienter som behöver warfarinantikoagulation eller som har fått warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister =< 7 dagar före behandlingsdag 1; Patienter kan vara berättigade om de kan tas bort warfarin och påbörjas med ett alternativt antikoagulantia
• Fick potenta cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare (som flukonazol, ketokonazol och klaritromycin) inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Fick potenta CYP3A4-inducerare (såsom rifampin, karbamazepin, fenytoin, johannesört) inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Konsumerat grapefrukt eller grapefruktprodukter, Sevilla apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner), eller stjärnfrukt inom 3 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Historik av en tidigare signifikant toxicitet, annan än trombocytopeni, från en annan proteinhämmare från Bcl-2-familjen
• Känd cystein-481 Brutons tyrosinkinas (BTK) mutation eller CLL refraktär mot eller fortskrider under behandling med ibrutinib eller annan Cys-481 bindande BTK-hämmare
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) virus
• En kardiovaskulär funktionsnedsättning i New York Heart Association klass >= 2, definierad som hjärtsjukdom där patienterna är bekväma i vila men vanlig fysisk aktivitet resulterar i trötthet, hjärtklappning, dyspné eller anginasmärta

• Positiv hepatitserologi:

  • Hepatit B-virus (HBV): patienter med positiv serologi för hepatit B definierad som positivitet för hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc); patienter som är positiva för anti-HBc kan övervägas att inkluderas i studien från fall till fall om de är negativa för hepatit B viral deoxiribonukleinsyra (DNA) och är villiga att genomgå pågående HBV DNA-tester med realtidspolymeras kedjereaktion (PCR); patienter med positiv serologi kan remitteras till en hepatolog eller gastroenterolog för lämplig övervakning och hantering

    • Patienter med positivt HBSAg i överensstämmelse med tidigare vaccination mot HBV (dvs anti-HBs+, anti-HBc-) kan delta
    • Patienter som misstänks ha falskt positiva serologiska studier på grund av IV-immunoglobulinadministrering är potentiellt kvalificerade efter negativa PCR-studier för viralt DNA/ribonukleinsyra (RNA) och diskussion med huvudutredaren
  • Hepatit C (HCV): patienter med positiv hepatit C-serologi om inte HCV-RNA bekräftas negativt och kan övervägas för inkludering i studien från fall till fall (t.ex. patienter med negativ virusmängd efter HCV-specifik behandling)
• Anamnes med allvarliga (definierad som grad 4 och/eller som kräver permanent avbrytande av tidigare antikroppsbehandling) allergiska eller anafylaktiska reaktioner mot humana, humaniserade, chimära eller murina monoklonala antikroppar
• Patienter som fått en levande viral vaccination inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet
• En kvinnlig patient som är gravid eller ammar
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven

• Historik av andra aktiva maligniteter än KLL under de senaste 3 åren före studiestart, med undantag av:

  • Adekvat behandlad in situ karcinom eller livmoderhalsen eller bröstet
  • Basalcellscancer eller lokaliserat skivepitelcancer i huden
  • Tidigare malignitet bekräftad och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra modaliteter) med kurativ avsikt eller utan återfall i >= 2 år
• Vaccination med levande vaccin < 28 dagar före behandlingsstart
• Oförmåga att svälja kapslar eller tabletter, eller sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen och/eller hämmar absorptionen av tunntarmen (malabsorptionssyndrom, resektion av tunntarmen, dåligt kontrollerad inflammatorisk tarmsjukdom, etc.)