Inhibiteur Bcl-2 GDC-0199 en association avec l'obinutuzumab et l'ibrutinib dans le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique récidivante, réfractaire ou non traitée auparavant

Critère d'intégration:

• Diagnostic de LLC répondant aux critères établis dans la classification des troubles hématologiques de l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1

• Les patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire doivent répondre aux exigences suivantes :

  • A reçu au moins 1 traitement antérieur
  • Nécessite un traitement de l'avis de l'investigateur
  • Les patients en rechute doivent avoir développé une maladie évolutive suite à une réponse à un traitement antérieur
  • Les patients réfractaires doivent avoir échoué à répondre ou rechuté dans les 6 mois suivant le dernier traitement antérieur

• Les patients atteints de LLC naïfs de traitement doivent répondre aux exigences suivantes (Phase II uniquement) :

  • Maladie symptomatique telle que définie par les critères de l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008
  • N'a reçu aucune chimiothérapie, immunothérapie ou thérapie ciblée antérieure pour le traitement de la LLC, à l'exception de la radiothérapie loco-régionale palliative et des corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes
• Hémoglobine >= 8 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1000/mm^3
• Plaquettes >= 40 000/mm^3
• Temps de prothrombine (PT)/temps de thromboplastine partielle (PTT) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN (sauf syndrome de Gilbert)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 × LSN
• Créatinine sérique < 2,0 mg/dL ou clairance de la créatinine (Cockcroft) >= 50 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle

• Les patientes doivent être chirurgicalement stériles, ménopausées (depuis au moins 1 an) ou avoir des résultats négatifs à un test de grossesse effectué comme suit :

  • Lors du dépistage, sur un échantillon de sérum obtenu dans les 14 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, et
  • Avant l'administration, sur un échantillon d'urine obtenu le 1er jour du traitement s'il s'est écoulé > 7 jours depuis l'obtention du résultat du test de grossesse sérique

• Toutes les patientes non stériles chirurgicalement ou post-ménopausées (depuis au moins 1 an) et les patients masculins non vasectomisés doivent pratiquer au moins une des méthodes de contraception suivantes :

  • Abstinence totale de rapports sexuels (minimum un cycle menstruel complet)
  • Un partenaire vasectomisé
  • Contraceptifs hormonaux pendant au moins 2 mois avant le jour 1 du traitement
  • Méthode double barrière

• Les patients masculins non vasectomisés doivent pratiquer au moins l'une des méthodes de contraception suivantes pendant toute la durée de leur participation à l'étude et pendant au moins 3 mois après le traitement de l'étude :

  • Un partenaire chirurgicalement stérile ou ménopausé (depuis au moins 1 an) ou qui prend des contraceptifs hormonaux (oraux, parentéraux, anneaux vaginaux ou transdermiques) pendant au moins 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude
  • Abstinence totale de rapports sexuels
  • Méthode à double barrière (préservatif, diaphragme ou cupule cervicale avec spermicide, éponge contraceptive, gelées ou crème)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie, une immunothérapie, une radiothérapie ou une thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 28 jours auparavant ; les stéroïdes pour le contrôle des symptômes liés à la maladie sont autorisés
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou thrombocytopénie
• Transformation active de Richter
• Atteinte active connue du système nerveux central par un lymphome ou une leucémie
• Patients nécessitant une anticoagulation à la warfarine ou ayant reçu de la warfarine ou des antagonistes de la vitamine K équivalents = < 7 jours avant le jour 1 du traitement ; les patients peuvent être éligibles s'ils peuvent arrêter la warfarine et commencer un autre anticoagulant
• A reçu de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (tels que le fluconazole, le kétoconazole et la clarithromycine) dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• A reçu de puissants inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne, le millepertuis) dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Pamplemousse ou produits de pamplemousse consommés, oranges de Séville (y compris marmelade contenant des oranges de Séville) ou carambole dans les 3 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Antécédents de toxicité importante, autre qu'une thrombocytopénie, d'un autre inhibiteur de la protéine de la famille Bcl-2
• Mutation connue de la cystéine-481 de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ou LLC réfractaire ou ayant progressé pendant le traitement par l'ibrutinib ou un autre traitement par un inhibiteur de la BTK se liant au Cys-481
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Un statut d'invalidité cardiovasculaire de classe New York Heart Association> = 2, défini comme une maladie cardiaque dans laquelle les patients sont à l'aise au repos mais une activité physique ordinaire entraîne de la fatigue, des palpitations, de la dyspnée ou des douleurs angineuses

• Sérologie hépatite positive :

  • Virus de l'hépatite B (VHB) : patients avec une sérologie positive pour l'hépatite B définie comme une positivité pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de base de l'hépatite B (anti-HBc) ; les patients qui sont positifs pour l'anti-HBc peuvent être considérés pour inclusion dans l'étude au cas par cas s'ils sont négatifs à l'acide désoxyribonucléique (ADN) du virus de l'hépatite B et sont disposés à subir un test ADN du VHB en temps réel par polymérase en temps réel réaction en chaîne (PCR); les patients avec une sérologie positive peuvent être référés à un hépatologue ou un gastro-entérologue pour une surveillance et une prise en charge appropriées

    • Les patients avec HBSAg positif compatible avec une vaccination antérieure contre le VHB (c'est-à-dire anti-HBs+, anti-HBc-) peuvent participer
    • Les patients suspectés d'avoir des études sérologiques faussement positives en raison de l'administration d'immunoglobuline IV sont potentiellement éligibles après des études PCR négatives pour l'ADN viral/acide ribonucléique (ARN) et discussion avec l'investigateur principal
  • Hépatite C (VHC) : patients avec une sérologie positive pour l'hépatite C à moins que l'ARN du VHC ne soit confirmé négatif et que l'inclusion dans l'étude puisse être envisagée au cas par cas (par exemple, les patients avec une charge virale négative après un traitement spécifique au VHC)
• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves (définies comme grade 4 et/ou nécessitant l'arrêt définitif d'un traitement antérieur par anticorps) à des anticorps monoclonaux humains, humanisés, chimériques ou murins
• Patients ayant reçu une vaccination virale vivante dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
• Une patiente enceinte ou qui allaite
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude

• Antécédents d'autres tumeurs malignes actives autres que la LLC au cours des 3 dernières années précédant l'entrée à l'étude, à l'exception de :

  • Carcinome in situ ou du col de l'utérus ou du sein correctement traité
  • Carcinome basocellulaire ou épidermoïde localisé de la peau
  • Malignité antérieure confirmée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) avec une intention curative ou sans rechute pendant >= 2 ans
• Vaccination avec un vaccin vivant < 28 jours avant le début du traitement
• Incapacité à avaler des gélules ou des comprimés, ou maladie affectant significativement la fonction gastro-intestinale et/ou inhibant l'absorption de l'intestin grêle (syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle, maladie inflammatoire de l'intestin mal contrôlée, etc.)