Inhibidor de Bcl-2 GDC-0199 en combinación con obinutuzumab e ibrutinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica en recaída, refractaria o sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de LLC que cumple con los criterios establecidos en la clasificación de trastornos hematológicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1

• Los pacientes con LLC recidivante o refractaria deben cumplir los siguientes requisitos:

  • Recibió al menos 1 terapia previa
  • Requieren tratamiento en opinión del investigador
  • Los pacientes en recaída deben haber desarrollado una enfermedad progresiva después de una respuesta a una terapia previa.
  • Los pacientes refractarios deben haber fallado en responder o haber recaído dentro de los 6 meses posteriores a la última terapia previa.

• Los pacientes con leucemia linfocítica crónica sin tratamiento previo deben cumplir los siguientes requisitos (solo fase II):

  • Enfermedad sintomática según la definición de los criterios del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL) de 2008
  • No recibió quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida previa para el tratamiento de la CLL, con la excepción de la radioterapia locorregional paliativa y los corticosteroides para el control de los síntomas.
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3
• Plaquetas >= 40,000/mm^3
• Tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (excepto síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 × LSN
• Creatinina sérica < 2,0 mg/dl o aclaramiento de creatinina (Cockcroft) >= 50 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional

• Las pacientes femeninas deben ser estériles quirúrgicamente, posmenopáusicas (durante al menos 1 año) o tener resultados negativos de una prueba de embarazo realizada de la siguiente manera:

  • En la selección, en una muestra de suero obtenida dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, y
  • Antes de la dosificación, en una muestra de orina obtenida el día 1 de tratamiento si han pasado > 7 días desde que se obtuvo el resultado de la prueba de embarazo en suero

• Todas las pacientes femeninas que no hayan sido estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas (durante al menos 1 año) y los pacientes masculinos no vasectomizados deben practicar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos:

  • Abstinencia total de relaciones sexuales (mínimo un ciclo menstrual completo)
  • Una pareja vasectomizada
  • Anticonceptivos hormonales durante al menos 2 meses antes del día 1 de tratamiento
  • Método de doble barrera

• Los pacientes masculinos no vasectomizados deben practicar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 3 meses después del tratamiento del estudio:

  • Una pareja estéril quirúrgicamente o posmenopáusica (durante al menos 1 año) o que esté tomando anticonceptivos hormonales (orales, parenterales, vaginales o transdérmicos) durante al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio.
  • Abstinencia total de las relaciones sexuales
  • Método de doble barrera (preservativo, diafragma o copa cervical con espermicida, esponja anticonceptiva, jaleas o crema)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o terapia de investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 28 días antes; se permiten los esteroides para el control de los síntomas relacionados con la enfermedad
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Anemia hemolítica autoinmune no controlada o trombocitopenia
• Transformación de Richter activa
• Compromiso activo conocido del sistema nervioso central por linfoma o leucemia
• Pacientes que requieren anticoagulación con warfarina o que han recibido warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes = < 7 días antes del día 1 de tratamiento; los pacientes pueden ser elegibles si se les puede retirar la warfarina y comenzar con un anticoagulante alternativo
• Recibió inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (como fluconazol, ketoconazol y claritromicina) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Recibieron inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Toronja consumida o productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Historia de una toxicidad significativa previa, distinta de la trombocitopenia, de otro inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2
• Mutación conocida de la tirosina quinasa (BTK) de cisteína-481 Bruton o LLC refractaria o que progresó durante el tratamiento con ibrutinib u otro inhibidor de BTK que se une a Cys-481
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Un estado de discapacidad cardiovascular de clase de la Asociación del Corazón de Nueva York >= 2, definida como una enfermedad cardíaca en la que los pacientes se sienten cómodos en reposo pero la actividad física normal produce fatiga, palpitaciones, disnea o dolor de angina.

• Serología de hepatitis positiva:

  • Virus de la hepatitis B (VHB): pacientes con serología positiva para hepatitis B definida como positividad para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo core de hepatitis B (anti-HBc); los pacientes que son positivos para anti-HBc pueden ser considerados para su inclusión en el estudio caso por caso si son negativos para el ácido desoxirribonucleico (ADN) viral de la hepatitis B y están dispuestos a someterse a pruebas continuas de ADN del VHB mediante polimerasa en tiempo real reacción en cadena (PCR); los pacientes con serología positiva pueden ser derivados a un hepatólogo o gastroenterólogo para su adecuado seguimiento y manejo

    • Los pacientes con HBSAg positivo consistente con una vacunación previa contra el VHB (es decir, anti-HBs+, anti-HBc-) pueden participar
    • Los pacientes sospechosos de tener estudios serológicos falsos positivos debido a la administración de inmunoglobulina IV son potencialmente elegibles después de estudios de PCR negativos para ADN viral/ácido ribonucleico (ARN) y discusión con el investigador principal
  • Hepatitis C (VHC): pacientes con serología de hepatitis C positiva a menos que se confirme que el ARN del VHC es negativo y se puede considerar su inclusión en el estudio caso por caso (p. ej., pacientes con carga viral negativa después del tratamiento específico contra el VHC)
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves (definidas como de grado 4 y/o que requieren la interrupción permanente de la terapia con anticuerpos anterior) a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados, quiméricos o murinos
• Pacientes que recibieron una vacuna viral viva dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Una paciente mujer que está embarazada o amamantando
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Antecedentes de otras neoplasias malignas activas distintas de la LLC en los últimos 3 años antes del ingreso al estudio, con la excepción de:

  • Carcinoma in situ o de cuello uterino o de mama adecuadamente tratado
  • Carcinoma basocelular o epidermoide localizado de la piel
  • Neoplasia maligna previa confirmada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa o sin recaída durante >= 2 años
• Vacunación con una vacuna viva < 28 días antes del inicio del tratamiento
• Incapacidad para tragar cápsulas o comprimidos, o enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal y/o que inhiba la absorción en el intestino delgado (síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal mal controlada, etc.)