Ингибитор Bcl-2 GDC-0199 в комбинации с обинутузумабом и ибрутинибом при лечении пациентов с рецидивирующим, рефрактерным или ранее не леченным хроническим лимфолейкозом

Критерии включения:

• Диагноз ХЛЛ соответствует критериям, установленным в классификации гематологических заболеваний Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1

• Пациенты с рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ должны соответствовать следующим требованиям:

  • Получил по крайней мере 1 предшествующую терапию
  • Требуют лечения по мнению следователя
  • У пациентов с рецидивом должно развиться прогрессирующее заболевание после ответа на предыдущую терапию.
  • Рефрактерные пациенты должны были не реагировать или иметь рецидив в течение 6 месяцев после последней предшествующей терапии.

• Пациенты с ХЛЛ, ранее не получавшие лечения, должны соответствовать следующим требованиям (только для фазы II):

  • Симптоматическое заболевание согласно критериям Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) 2008 г.
  • Не получали ранее химиотерапию, иммунотерапию или таргетную терапию для лечения ХЛЛ, за исключением паллиативной локо-регионарной лучевой терапии и кортикостероидов для контроля симптомов.
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3
• Тромбоциты >= 40 000/мм^3
• Протромбиновое время (ПВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (за исключением синдрома Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 × ВГН
• Креатинин сыворотки < 2,0 мг/дл или клиренс креатинина (Cockcroft) >= 50 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения

• Пациентки женского пола должны быть хирургически стерильны, находиться в постменопаузе (не менее 1 года) или иметь отрицательный результат теста на беременность, выполненного следующим образом:

  • При скрининге на образце сыворотки, полученном в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата, и
  • Перед введением дозы в образце мочи, полученном в 1-й день лечения, если с момента получения результата сывороточного теста на беременность прошло > 7 дней.

• Все пациенты женского пола, не стерильные хирургическим путем или находящиеся в постменопаузе (по крайней мере, в течение 1 года), а также пациенты мужского пола без вазэктомии должны применять по крайней мере один из следующих методов контроля над рождаемостью:

  • Полное воздержание от половых контактов (минимум один полный менструальный цикл)
  • Вазэктомированный партнер
  • Гормональные контрацептивы не менее чем за 2 месяца до 1-го дня лечения.
  • Двухбарьерный метод

• Пациенты мужского пола без вазэктомии должны практиковать по крайней мере один из следующих методов контроля над рождаемостью на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение как минимум 3 месяцев после лечения в исследовании:

  • Партнер, хирургически стерильный или постменопаузальный (по крайней мере, в течение 1 года) или принимающий гормональные контрацептивы (оральные, парентеральные, вагинальные или трансдермальные) в течение как минимум 3 месяцев до введения исследуемого препарата.
  • Полное воздержание от половых контактов
  • Метод двойного барьера (презерватив, диафрагма или чашечка со спермицидом, противозачаточная губка, желе или крем)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, иммунотерапию, лучевую терапию или экспериментальную терапию в течение 28 дней до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 28 дней до этого; стероиды для контроля симптомов, связанных с заболеванием, разрешены
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Неконтролируемая аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения
• Активная трансформация Рихтера
• Известное активное поражение центральной нервной системы лимфомой или лейкемией
• Пациенты, которым требуется антикоагулянтная терапия варфарином или которые получали варфарин или эквивалентные антагонисты витамина К = < 7 дней до 1-го дня лечения; пациенты могут иметь право на участие, если они могут отменить варфарин и начать прием альтернативного антикоагулянта.
• Получал мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (такие как флуконазол, кетоконазол и кларитромицин) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Принимал мощные индукторы CYP3A4 (такие как рифампин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Употребление грейпфрута или продуктов из грейпфрута, севильских апельсинов (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболы в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• История предшествующей значительной токсичности, кроме тромбоцитопении, от другого ингибитора белка семейства Bcl-2.
• Известная мутация тирозинкиназы Брутона (BTK) цистеина-481 или ХЛЛ, рефрактерная или прогрессирующая во время лечения ибрутинибом или другим Cys-481-связывающим ингибитором BTK
• Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Статус сердечно-сосудистой инвалидности класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >= 2, определяемый как сердечное заболевание, при котором пациенты чувствуют себя комфортно в состоянии покоя, но обычная физическая активность приводит к усталости, учащенному сердцебиению, одышке или стенокардии.

• Положительная серология гепатита:

  • Вирус гепатита В (HBV): пациенты с положительной серологией на гепатит B, определяемой как положительная реакция на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или ядерное антитело гепатита B (анти-HBc); пациенты с положительным результатом на анти-HBc могут быть рассмотрены для включения в исследование в каждом конкретном случае, если они являются отрицательными по дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) вируса гепатита В и готовы пройти постоянное тестирование ДНК ВГВ с помощью полимеразы в реальном времени. цепная реакция (ПЦР); пациенты с положительной серологией могут быть направлены к гепатологу или гастроэнтерологу для соответствующего наблюдения и лечения.

    • Пациенты с положительным HBSAg в соответствии с предшествующей вакцинацией против ВГВ (т. е. анти-HBs+, анти-HBc-) могут участвовать
    • Пациенты с подозрением на ложноположительные серологические исследования из-за внутривенного введения иммуноглобулина потенциально подходят после отрицательных результатов ПЦР-тестов на вирусную ДНК/рибонуклеиновую кислоту (РНК) и обсуждения с главным исследователем.
  • Гепатит С (ВГС): пациенты с положительной серологией гепатита С, если РНК ВГС не подтверждена как отрицательная, и могут быть рассмотрены для включения в исследование в каждом конкретном случае (например, пациенты с отрицательной вирусной нагрузкой после лечения, специфичного для ВГС).
• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на человеческие, гуманизированные, химерные или мышиные моноклональные антитела в анамнезе (определяемые как степень 4 и/или требующие постоянного прекращения предшествующей терапии антителами)
• Пациенты, получившие живую вирусную вакцину в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Беременная или кормящая женщина
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• История других активных злокачественных новообразований, кроме ХЛЛ, в течение последних 3 лет до включения в исследование, за исключением:

  • Адекватно пролеченная карцинома in situ или шейки матки или молочной железы
  • Базальноклеточный или локализованный плоскоклеточный рак кожи
  • Злокачественное новообразование в анамнезе подтверждено и удалено хирургическим путем (или лечено другими методами) с целью излечения или без рецидива в течение >= 2 лет
• Вакцинация живой вакциной < 28 дней до начала лечения
• Неспособность глотать капсулы или таблетки или заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта и/или ингибирующее всасывание в тонкой кишке (синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки, плохо контролируемое воспалительное заболевание кишечника и т. д.)