Inhibitor Bcl-2 GDC-0199 w połączeniu z obinutuzumabem i ibrutynibem w leczeniu pacjentów z nawrotową, oporną na leczenie lub wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie PBL spełniające kryteria klasyfikacji chorób hematologicznych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1

• Pacjenci z nawracającą lub oporną na leczenie PBL muszą spełniać następujące wymagania:

  • Otrzymał co najmniej 1 wcześniejszą terapię
  • Wymagać leczenia w opinii badacza
  • U pacjentów z nawrotem choroby musi wystąpić postępująca choroba w następstwie odpowiedzi na wcześniejszą terapię
  • Pacjenci oporni na leczenie musieli nie reagować lub nawrót choroby musiał wystąpić w ciągu 6 miesięcy od ostatniej wcześniejszej terapii

• Wcześniej nieleczeni pacjenci z PBL muszą spełniać następujące wymagania (tylko faza II):

  • Choroba objawowa zgodnie z kryteriami International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008
  • Nie otrzymywali wcześniej chemioterapii, immunoterapii ani terapii celowanej w leczeniu CLL, z wyjątkiem paliatywnej miejscowej radioterapii i kortykosteroidów w celu opanowania objawów
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3
• Płytki >= 40 000/mm^3
• Czas protrombinowy (PT)/czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 × GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 2,0 mg/dl lub klirens kreatyniny (Cockcroft) >= 50 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej normy w placówce

• Pacjentki muszą być chirurgicznie bezpłodne, po menopauzie (co najmniej 1 rok) lub mieć ujemny wynik testu ciążowego wykonanego w następujący sposób:

  • Podczas badania przesiewowego na próbce surowicy pobranej w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku oraz
  • Przed podaniem, z próbki moczu pobranej w 1. dniu leczenia, jeżeli od uzyskania wyniku testu ciążowego z surowicy minęło > 7 dni

• Wszystkie pacjentki, które nie są sterylne chirurgicznie lub są po menopauzie (przez co najmniej 1 rok) oraz mężczyźni, u których nie wykonano wazektomii, muszą praktykować co najmniej jedną z następujących metod kontroli urodzeń:

  • Całkowita abstynencja od współżycia (minimum jeden pełny cykl menstruacyjny)
  • Partner po wazektomii
  • Hormonalne środki antykoncepcyjne przez co najmniej 2 miesiące przed 1. dniem leczenia
  • Metoda podwójnej bariery

• Pacjenci płci męskiej, u których nie wykonano wazektomii, muszą stosować co najmniej jedną z następujących metod kontroli urodzeń przez cały okres udziału w badaniu i przez co najmniej 3 miesiące po leczeniu w ramach badania:

  • Partner, który jest chirurgicznie bezpłodny lub po menopauzie (od co najmniej 1 roku) lub który przyjmuje hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, pozajelitowe, krążki dopochwowe lub przezskórne) przez co najmniej 3 miesiące przed podaniem badanego leku
  • Całkowita abstynencja od współżycia seksualnego
  • Metoda podwójnej bariery (prezerwatywa, diafragma lub wkładka dopochwowa ze środkiem plemnikobójczym, gąbką antykoncepcyjną, żelkami lub kremem)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię, immunoterapię, radioterapię lub terapię eksperymentalną w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 28 dni wcześniej; dozwolone są sterydy do kontrolowania objawów związanych z chorobą
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Niekontrolowana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość
• Aktywna transformacja Richtera
• Znane aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka lub białaczkę
• Pacjenci wymagający leczenia przeciwkrzepliwego warfaryną lub otrzymujący warfarynę lub równoważne leki z grupy antagonistów witaminy K =< 7 dni przed 1. dniem leczenia; pacjenci mogą się kwalifikować, jeśli można odstawić warfarynę i rozpocząć leczenie alternatywnym antykoagulantem
• Otrzymywali silne inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (takie jak flukonazol, ketokonazol i klarytromycyna) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Otrzymywali silne induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Spożycie grejpfruta lub produktów grejpfrutowych, pomarańczy sewilskich (w tym marmolady zawierającej pomarańcze sewilskie) lub owoców gwiaździstych w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Historia wcześniejszej znaczącej toksyczności, innej niż trombocytopenia, z powodu innego inhibitora białka z rodziny Bcl-2
• Znana mutacja kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) cysteiny-481 lub PBL oporna na leczenie lub postępująca podczas leczenia ibrutynibem lub innym inhibitorem BTK wiążącym Cys-481
• Znane zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV).
• Stan niepełnosprawności sercowo-naczyniowej klasy >= 2 według New York Heart Association, definiowany jako choroba serca, w której pacjenci czują się komfortowo w spoczynku, ale zwykła aktywność fizyczna powoduje zmęczenie, kołatanie serca, duszność lub ból dławicowy

• Dodatnia serologia zapalenia wątroby:

  • Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV): pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zdefiniowanym jako pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc); pacjentów z dodatnim wynikiem anty-HBc można rozważyć włączenie do badania w indywidualnych przypadkach, jeśli nie mają DNA kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) wirusa zapalenia wątroby typu B i wyrażają chęć poddania się ciągłym testom HBV DNA za pomocą polimerazy w czasie rzeczywistym reakcja łańcuchowa (PCR); pacjenci z pozytywnym wynikiem serologicznym mogą zostać skierowani do hepatologa lub gastroenterologa w celu odpowiedniego monitorowania i leczenia

    • Pacjenci z dodatnim wynikiem HBSAg odpowiadającym wcześniejszemu szczepieniu przeciwko HBV (tj. anty-HBs+, anty-HBc-) mogą uczestniczyć
    • Pacjenci, u których podejrzewa się fałszywie dodatnie wyniki badań serologicznych z powodu dożylnego podania immunoglobulin, są potencjalnie kwalifikowani po ujemnych wynikach badań PCR na obecność wirusowego DNA/kwasu rybonukleinowego (RNA) i dyskusji z głównym badaczem
  • Wirusowe zapalenie wątroby typu C (HCV): pacjenci z pozytywnym wynikiem badań serologicznych przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, chyba że potwierdzono, że RNA HCV jest ujemny i można rozważyć włączenie do badania w indywidualnych przypadkach (np. pacjenci z ujemnym mianem wirusa po leczeniu specyficznym dla HCV)
• Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne na ludzkie, humanizowane, chimeryczne lub mysie przeciwciała monoklonalne w wywiadzie
• Pacjenci, którzy otrzymali szczepionkę zawierającą żywe wirusy w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania

• Historia innych aktywnych nowotworów innych niż PBL w ciągu ostatnich 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem:

  • Odpowiednio leczony rak in situ lub szyjki macicy lub piersi
  • Rak podstawnokomórkowy lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry
  • Wcześniejszy nowotwór potwierdzony i usunięty chirurgicznie (lub leczony innymi metodami) z zamiarem wyleczenia lub bez nawrotu przez >= 2 lata
• Szczepienie żywą szczepionką < 28 dni przed rozpoczęciem leczenia
• Niemożność połykania kapsułek lub tabletek lub choroba znacząco wpływająca na funkcje przewodu pokarmowego i/lub hamująca wchłanianie w jelicie cienkim (zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego, źle kontrolowane zapalenie jelit itp.)