Bcl-2-hæmmer GDC-0199 i kombination med Obinutuzumab og Ibrutinib til behandling af patienter med recidiverende, refraktær eller tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Diagnose af CLL, der opfylder kriterier fastsat i Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation af hæmatologiske lidelser
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1

• Patienter med recidiverende eller refraktær CLL skal opfylde følgende krav:

  • Modtaget mindst 1 tidligere behandling
  • Kræv behandling efter efterforskerens mening
  • Recidiverende patienter skal have udviklet progressiv sygdom efter respons på en tidligere behandling
  • Refraktære patienter skal ikke have reageret eller haft tilbagefald inden for 6 måneder til den sidste tidligere behandling

• Behandlingsnaive CLL-patienter skal opfylde følgende krav (kun fase II):

  • Symptomatisk sygdom som defineret af International Workshop on Chronic Lymfocytisk Leukæmi (IWCLL) 2008 kriterier
  • Modtog ingen tidligere kemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi til behandling af CLL med undtagelse af palliativ lokoregional strålebehandling og kortikosteroider til symptomkontrol
• Hæmoglobin >= 8 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3
• Blodplader >= 40.000/mm^3
• Protrombintid (PT)/partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (undtagen Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 × ULN
• Serumkreatinin < 2,0 mg/dL eller kreatininclearance (Cockcroft) >= 50 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal

• Kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile, postmenopausale (i mindst 1 år) eller have negative resultater fra en graviditetstest udført som følger:

  • Ved screening på en serumprøve opnået inden for 14 dage før den første indgivelse af studielægemiddel, og
  • Før dosering, på en urinprøve taget på dag 1 af behandlingen, hvis det er > 7 dage siden opnåelse af serumgraviditetstestresultatet

• Alle kvindelige patienter, der ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale (i mindst 1 år) og ikke-vasektomiserede mandlige patienter, skal praktisere mindst én af følgende præventionsmetoder:

  • Total afholdenhed fra samleje (minimum én komplet menstruationscyklus)
  • En vasektomiseret partner
  • Hormonelle præventionsmidler i mindst 2 måneder før dag 1 af behandlingen
  • Dobbeltbarriere metode

• Ikke-vasektomiserede mandlige patienter skal praktisere mindst én af følgende præventionsmetoder under hele varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 3 måneder efter undersøgelsesbehandlingen:

  • En partner, der er kirurgisk steril eller postmenopausal (i mindst 1 år), eller som tager hormonelle præventionsmidler (oral, parenteral, vaginal ring eller transdermal) i mindst 3 måneder før studiets lægemiddeladministration
  • Total afholdenhed fra samleje
  • Dobbeltbarrieremetode (kondom, mellemgulv eller cervikal kop med sæddræbende, svangerskabsforebyggende svamp, gelé eller creme)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller forsøgsbehandling inden for 28 dage før indtræden i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 28 dage tidligere; steroider til kontrol af sygdomsrelaterede symptomer er tilladt
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller trombocytopeni
• Aktiv Richters transformation
• Kendt aktiv involvering af centralnervesystemet ved lymfom eller leukæmi
• Patienter, som kræver warfarin-antikoagulation, eller som har fået warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister =< 7 dage før behandlingsdag 1; patienter kan være berettigede, hvis de kan tages fra warfarin og startes på et alternativt antikoagulant
• Modtog potente cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere (såsom fluconazol, ketoconazol og clarithromycin) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Modtog potente CYP3A4-inducere (såsom rifampin, carbamazepin, phenytoin, perikon) inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Indtaget grapefrugt eller grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller stjernefrugt inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Anamnese med en tidligere signifikant toksicitet, bortset fra trombocytopeni, fra en anden Bcl-2 familie proteinhæmmer
• Kendt cystein-481 Brutons tyrosinkinase (BTK) mutation eller CLL refraktær over for eller udviklede sig under ibrutinib eller anden Cys-481 bindende BTK-hæmmerbehandling
• Kendt infektion med human immundefektvirus (HIV) virus
• En kardiovaskulær invaliditetsstatus af New York Heart Association klasse >= 2, defineret som hjertesygdom, hvor patienter er komfortable i hvile, men almindelig fysisk aktivitet resulterer i træthed, hjertebanken, dyspnø eller angina smerter

• Positiv hepatitis serologi:

  • Hepatitis B-virus (HBV): patienter med positiv serologi for hepatitis B defineret som positivitet for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc); patienter, der er positive for anti-HBc, kan overvejes at blive inkluderet i undersøgelsen fra sag til sag, hvis de er hepatitis B viral deoxyribonukleinsyre (DNA) negative og er villige til at gennemgå igangværende HBV DNA-test ved hjælp af real-time polymerase kædereaktion (PCR); patienter med positiv serologi kan henvises til en hepatolog eller gastroenterolog for passende overvågning og behandling

    • Patienter med positivt HBSAg i overensstemmelse med tidligere vaccination mod HBV (dvs. anti-HBs+, anti-HBc-) kan deltage
    • Patienter, der mistænkes for at have falsk positive serologiske undersøgelser på grund af IV-immunoglobulin-administration, er potentielt kvalificerede efter negative PCR-undersøgelser for viralt DNA/ribonukleinsyre (RNA) og diskussion med den primære investigator
  • Hepatitis C (HCV): patienter med positiv hepatitis C-serologi, medmindre HCV-RNA er bekræftet negativt og kan overvejes at inkludere i undersøgelsen fra sag til sag (f.eks. patienter med negativ virusbelastning efter HCV-specifik behandling)
• Anamnese med alvorlige (defineret som grad 4 og/eller kræver permanent seponering af tidligere antistofbehandling) allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humane, humaniserede, kimære eller murine monoklonale antistoffer
• Patienter, der modtog en levende viral vaccination inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• En kvindelig patient, der er gravid eller ammer
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Anamnese med andre aktive maligne sygdomme end CLL inden for de seneste 3 år forud for studiestart, med undtagelse af:

  • Tilstrækkeligt behandlet in situ karcinom eller livmoderhalsen eller brystet
  • Basalcelle eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden
  • Tidligere malignitet bekræftet og kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensigt eller uden tilbagefald i >= 2 år
• Vaccination med en levende vaccine < 28 dage før behandlingsstart
• Manglende evne til at sluge kapsler eller tabletter, eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen og/eller hæmmer tyndtarmens absorption (malabsorptionssyndrom, resektion af tyndtarmen, dårligt kontrolleret inflammatorisk tarmsygdom osv.)