Bcl-2-remmer GDC-0199 in combinatie met Obinutuzumab en Ibrutinib bij de behandeling van patiënten met recidiverende, refractaire of niet eerder behandelde chronische lymfatische leukemie

Inclusiecriteria:

• Diagnose van CLL die voldoet aan de criteria die zijn vastgesteld in de classificatie van hematologische aandoeningen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1

• Recidiverende of refractaire CLL-patiënten moeten aan de volgende vereisten voldoen:

  • Minstens 1 eerdere therapie gehad
  • Vereist behandeling volgens de onderzoeker
  • Recidiverende patiënten moeten een progressieve ziekte hebben ontwikkeld na een respons op een eerdere therapie
  • Refractaire patiënten moeten niet hebben gereageerd of zijn teruggevallen binnen 6 maanden op de laatste eerdere therapie

• Niet eerder behandelde CLL-patiënten moeten aan de volgende vereisten voldoen (alleen fase II):

  • Symptomatische ziekte zoals gedefinieerd door criteria van de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukeemia (IWCLL) 2008
  • Geen eerdere chemotherapie, immunotherapie of gerichte therapie voor de behandeling van CLL ontvangen, met uitzondering van palliatieve locoregionale radiotherapie en corticosteroïden voor symptoomcontrole
• Hemoglobine >= 8 g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3
• Bloedplaatjes >= 40.000/mm^3
• Protrombinetijd (PT)/partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (behalve syndroom van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) =< 2,5 × ULN
• Serumcreatinine < 2,0 mg/dL of creatinineklaring (Cockcroft) >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal

• Vrouwelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal zijn (gedurende ten minste 1 jaar) of een negatief resultaat hebben van een zwangerschapstest die als volgt wordt uitgevoerd:

  • Bij screening, op een serummonster verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, en
  • Voorafgaand aan de dosering, op een urinemonster verkregen op dag 1 van de behandeling als het meer dan 7 dagen geleden is sinds het resultaat van de serumzwangerschapstest

• Alle vrouwelijke patiënten die niet chirurgisch steriel zijn of postmenopauzaal zijn (gedurende ten minste 1 jaar) en mannelijke patiënten die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten ten minste een van de volgende methoden van anticonceptie toepassen:

  • Totale onthouding van geslachtsgemeenschap (minimaal één volledige menstruatiecyclus)
  • Een gesteriliseerde partner
  • Hormonale anticonceptiva gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan dag 1 van de behandeling
  • Methode met dubbele barrière

• Mannelijke patiënten die geen vasectomie hebben ondergaan, moeten ten minste een van de volgende methoden van anticonceptie toepassen tijdens de duur van hun deelname aan de studie en gedurende ten minste 3 maanden na de studiebehandeling:

  • Een partner die chirurgisch steriel of postmenopauzaal is (gedurende ten minste 1 jaar) of die hormonale anticonceptiva gebruikt (oraal, parenteraal, vaginale ring of transdermaal) gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Totale onthouding van geslachtsgemeenschap
  • Dubbele barrièremethode (condoom, diafragma of cervicale cup met zaaddodend middel, anticonceptiespons, gelei of crème)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of onderzoekstherapie hebben gehad binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 28 dagen eerder zijn toegediend; steroïden voor de bestrijding van ziektegerelateerde symptomen zijn toegestaan
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie of trombocytopenie
• Actieve transformatie van Richter
• Bekende actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door lymfoom of leukemie
• Patiënten die warfarine-antistolling nodig hebben of die warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonisten hebben gekregen =< 7 dagen voorafgaand aan behandelingsdag 1; patiënten kunnen in aanmerking komen als ze warfarine kunnen stoppen en kunnen beginnen met een alternatief antistollingsmiddel
• Krachtige cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-remmers (zoals fluconazol, ketoconazol en claritromycine) ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Krachtige CYP3A4-inductoren ontvangen (zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Geconsumeerde grapefruit of grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen), of sterfruit binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Geschiedenis van een eerdere significante toxiciteit, anders dan trombocytopenie, van een andere eiwitremmer van de Bcl-2-familie
• Bekende cysteïne-481 Bruton's tyrosinekinase (BTK) mutatie of CLL refractair voor of progressief tijdens behandeling met ibrutinib of een andere Cys-481-bindende BTK-remmer
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
• Een cardiovasculaire invaliditeitsstatus van de New York Heart Association-klasse >= 2, gedefinieerd als een hartaandoening waarbij patiënten zich comfortabel voelen in rust, maar gewone fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina pectoris

• Positieve hepatitis-serologie:

  • Hepatitis B-virus (HBV): patiënten met positieve serologie voor hepatitis B gedefinieerd als positiviteit voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc); patiënten die positief zijn voor anti-HBc kunnen van geval tot geval in aanmerking komen voor opname in het onderzoek als ze hepatitis B-viraal deoxyribonucleïnezuur (DNA)-negatief zijn en bereid zijn om doorlopende HBV-DNA-testen door middel van real-time polymerase te ondergaan kettingreactie (PCR); patiënten met positieve serologie kunnen worden doorverwezen naar een hepatoloog of gastro-enteroloog voor passende monitoring en behandeling

    • Patiënten met positieve HBSAg in overeenstemming met eerdere vaccinatie tegen HBV (d.w.z. anti-HBs+, anti-HBc-) mogen deelnemen
    • Patiënten waarvan wordt vermoed dat ze vals-positieve serologische onderzoeken hebben vanwege intraveneuze toediening van immunoglobuline, komen mogelijk in aanmerking na negatieve PCR-onderzoeken voor viraal DNA/ribonucleïnezuur (RNA) en overleg met de hoofdonderzoeker
  • Hepatitis C (HCV): patiënten met positieve hepatitis C-serologie, tenzij bevestigd wordt dat HCV-RNA negatief is en van geval tot geval kan worden overwogen om deel te nemen aan het onderzoek (bijv. patiënten met een negatieve virale belasting na een HCV-specifieke behandeling)
• Voorgeschiedenis van ernstige (gedefinieerd als graad 4 en/of waarvoor permanente stopzetting van eerdere antilichaamtherapie nodig is) allergische of anafylactische reacties op menselijke, gehumaniseerde, chimere of muriene monoklonale antilichamen
• Patiënten die binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levende virale vaccinatie kregen
• Een vrouwelijke patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Geschiedenis van andere actieve maligniteiten anders dan CLL in de afgelopen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, met uitzondering van:

  • Adequaat behandeld in situ carcinoom of de cervix uteri of borst
  • Basaalcelcarcinoom of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • Eerdere maligniteit bevestigd en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling of zonder terugval gedurende >= 2 jaar
• Vaccinatie met een levend vaccin < 28 dagen voor aanvang van de behandeling
• Onvermogen om capsules of tabletten door te slikken, of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast en/of de absorptie van de dunne darm remt (malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm, slecht gecontroleerde inflammatoire darmaandoening, enz.)