Bcl-2 억제제 GDC-0199를 오비누투주맙 및 이브루티닙과 병용하여 재발성, 불응성 또는 이전에 치료받지 않은 만성 림프구성 백혈병 환자 치료

포함 기준:

• 세계보건기구(WHO)의 혈액학적 장애 분류 기준에 부합하는 CLL의 진단
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 =< 1

• 재발성 또는 불응성 CLL 환자는 다음 요구 사항을 충족해야 합니다.

  • 이전 치료를 최소 1회 받았음
  • 조사관의 의견에 따라 치료가 필요함
  • 재발 환자는 이전 치료에 대한 반응 후 진행성 질환이 발생해야 합니다.
  • 난치성 환자는 마지막 이전 치료에 대해 6개월 이내에 반응하지 않거나 재발해야 합니다.

• 치료 경험이 없는 CLL 환자는 다음 요구 사항을 충족해야 합니다(2상에만 해당).

  • 만성 림프구성 백혈병에 관한 국제 워크숍(IWCLL) 2008 기준에 의해 정의된 증상 질환
  • 증상 조절을 위한 완화 국소 국소 방사선 요법 및 코르티코스테로이드를 제외하고 CLL 치료를 위해 이전에 화학 요법, 면역 요법 또는 표적 요법을 받은 적이 없음
• 헤모글로빈 >= 8g/dL
• 절대 호중구 수(ANC) >= 1000/mm^3
• 혈소판 >= 40,000/mm^3
• 프로트롬빈 시간(PT)/부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) =< 1.5 x 정상 상한(ULN)
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x ULN(길버트 증후군 제외)
• 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) =< 2.5 × ULN
• 혈청 크레아티닌 < 2.0 mg/dL 또는 크레아티닌 청소율(Cockcroft) >= 50 mL/min/1.73 제도적 정상보다 높은 크레아티닌 수치를 가진 환자의 경우 m^2

• 여성 환자는 외과적으로 불임이거나 폐경 후(최소 1년 동안)이거나 다음과 같이 수행된 임신 테스트에서 음성 결과가 있어야 합니다.

  • 스크리닝 시, 첫 번째 연구 약물 투여 전 14일 이내에 얻은 혈청 샘플에서, 그리고
  • 투약 전, 혈청 임신 검사 결과를 얻은 후 > 7일이 지난 경우 치료 1일째에 채취한 소변 샘플에서

• 외과적으로 불임이 아니거나 폐경 후(최소 1년 동안)가 아닌 모든 여성 환자와 정관절제 수술을 받지 않은 남성 환자는 다음 피임 방법 중 적어도 하나를 시행해야 합니다.

  • 성교의 완전한 금욕(최소 완전한 월경 주기 1회)
  • 정관 수술 파트너
  • 치료 1일 전 최소 2개월 동안의 호르몬 피임약
  • 더블 배리어 방식

• 정관 수술을 받지 않은 남성 환자는 연구 참여 기간 동안 및 연구 치료 후 최소 3개월 동안 다음 피임 방법 중 하나 이상을 실행해야 합니다.

  • 외과적으로 불임 상태이거나 폐경 후(최소 1년 동안) 파트너이거나 연구 약물 투여 전 최소 3개월 동안 호르몬 피임제(경구, 비경구, 질 링 또는 경피)를 복용하고 있는 파트너
  • 성교의 완전한 금욕
  • 이중 장벽 방법(콘돔, 질격막 또는 살정제 함유 자궁경부 컵, 피임 스폰지, 젤리 또는 크림)
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 연구 참여 전 28일 이내에 화학요법, 면역요법, 방사선요법 또는 시험적 요법을 받은 환자 또는 28일보다 먼저 투여된 제제로 인해 부작용으로부터 회복되지 않은 환자; 질병 관련 증상을 조절하기 위한 스테로이드는 허용됩니다.
• 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자
• 조절되지 않는 자가면역 용혈성 빈혈 또는 혈소판 감소증
• 활성 리히터 변환
• 림프종 또는 백혈병에 의한 중추신경계의 활성 침범
• 와파린 항응고제를 필요로 하거나 와파린 또는 동등한 비타민 K 길항제를 투여받은 환자 = 치료 1일 전 7일 미만; 환자는 와파린을 중단하고 대체 항응고제를 시작할 수 있는 경우 자격이 될 수 있습니다.
• 연구 치료의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 강력한 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4) 억제제(예: 플루코나졸, 케토코나졸 및 클라리트로마이신)를 투여받았음
• 연구 치료의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜핀, 카르바마제핀, 페니토인, 세인트 존스 워트)를 투여받았음
• 연구 치료의 첫 번째 투여 전 3일 이내에 소비된 자몽 또는 자몽 제품, 세비야 오렌지(세비야 오렌지 함유 마멀레이드 포함) 또는 스타 프루트
• 다른 Bcl-2 계열 단백질 억제제에서 혈소판 감소증 이외의 이전에 유의미한 독성의 병력
• 알려진 시스테인-481 브루톤 티로신 키나제(BTK) 돌연변이 또는 이브루티닙 또는 기타 Cys-481 결합 BTK 억제제 치료에 불응성이거나 진행되는 CLL
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 바이러스로 알려진 감염
• New York Heart Association 클래스 >= 2의 심혈관 장애 상태, 환자가 편안하게 휴식을 취할 수 있지만 일상적인 신체 활동으로 인해 피로, 심계항진, 호흡곤란 또는 협심증 통증을 유발하는 심장 질환으로 정의됨

• 양성 간염 혈청학:

  • B형 간염 바이러스(HBV): B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 B형 간염 핵심 항체(anti-HBc)에 대한 양성으로 정의되는 B형 간염에 대한 혈청학적 양성 환자; 항-HBc에 대해 양성인 환자는 B형 간염 바이러스 DNA(데옥시리보핵산) 음성이고 실시간 중합효소에 의한 지속적인 HBV DNA 검사를 받을 의향이 있는 경우 사례별로 연구에 포함되는 것으로 간주될 수 있습니다. 연쇄반응(PCR); 혈청학 양성인 환자는 적절한 모니터링 및 관리를 위해 간 전문의 또는 위장병 전문의에게 의뢰될 수 있습니다.

    • HBV에 대한 이전 백신 접종(즉, 항-HBs+, 항-HBc-)과 일치하는 양성 HBSAg를 가진 환자는 참여할 수 있습니다.
    • IV 면역글로불린 투여로 인해 위양성 혈청학적 연구 결과가 의심되는 환자는 바이러스 DNA/리보핵산(RNA)에 대한 PCR 연구 음성 및 주임 조사자와의 논의 후 잠재적으로 자격이 있습니다.
  • C형 간염(HCV): HCV RNA가 음성으로 확인되지 않는 한 C형 간염 혈청 검사에서 양성인 환자이며 사례별로 연구에 포함되는 것이 고려될 수 있습니다(예: HCV 특정 치료 후 바이러스 부하가 음성인 환자).
• 인간, 인간화, 키메라 또는 뮤린 모노클로날 항체에 대한 중증(4등급으로 정의 및/또는 이전 항체 요법의 영구 중단이 필요한) 알레르기 또는 아나필락시스 반응의 병력
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 6개월 이내에 생 바이러스 백신 접종을 받은 환자
• 임신 중이거나 수유 중인 여성 환자
• 진행 중이거나 활성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병

• 다음을 제외하고 연구 시작 전 지난 3년 이내에 CLL 이외의 다른 활동성 악성 종양의 병력:

  • 상피내 암종 또는 자궁경부 또는 유방을 적절하게 치료함
  • 피부의 기저 세포 또는 국소 편평 세포 암종
  • 이전 악성 종양이 확인되고 치료 목적으로 또는 2년 이상 재발 없이 외과적으로 절제(또는 다른 양식으로 치료)
• 치료 시작 전 28일 미만의 생백신으로 예방접종
• 캡슐이나 정제를 삼키지 못하거나 위장 기능에 중대한 영향을 미치거나 소장 흡수를 억제하는 질환(흡수장애 증후군, 소장 절제술, 잘 조절되지 않는 염증성 장 질환 등)