Bcl-2 抑制剂 GDC-0199 与 Obinutuzumab 和 Ibrutinib 联合治疗复发性、难治性或既往未治疗的慢性淋巴细胞白血病患者

纳入标准：

• CLL 的诊断符合世界卫生组织 (WHO) 血液病分类中制定的标准
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 1

• 复发或难治性CLL患者必须满足以下要求：

  • 至少接受过 1 次既往治疗
  • 研究者认为需要治疗
  • 复发患者必须在对先前治疗有反应后发展为进行性疾病
  • 难治性患者必须在最后一次治疗后 6 个月内没有反应或复发

• 初治 CLL 患者必须满足以下要求（仅限 II 期）：

  • 根据国际慢性淋巴细胞白血病研讨会 (IWCLL) 2008 标准定义的症状性疾病
  • 除了姑息性局部区域放疗和用于控制症状的皮质类固醇外，之前未接受过用于治疗 CLL 的化疗、免疫疗法或靶向疗法
• 血红蛋白 >= 8 克/分升
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3
• 血小板 >= 40,000/mm^3
• 凝血酶原时间 (PT)/部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征除外）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 × ULN
• 血清肌酐 < 2.0 mg/dL 或肌酐清除率 (Cockcroft) >= 50 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者

• 女性患者必须手术绝育、绝经后（至少 1 年），或按以下方式进行的妊娠试验结果为阴性：

  • 在筛选时，在第一次研究药物给药前 14 天内获得的血清样本，以及
  • 给药前，如果自获得血清妊娠试验结果以来 > 7 天，则在治疗第 1 天获取尿样

• 所有未通过手术绝育或绝经后（至少 1 年）的女性患者和未行输精管切除术的男性患者必须至少采用以下一种避孕方法：

  • 完全戒除性交（至少一个完整的月经周期）
  • 输精管结扎的伴侣
  • 治疗第 1 天前至少 2 个月服用激素避孕药
  • 双屏障法

• 未行输精管切除术的男性患者必须在整个研究参与期间和研究治疗后至少 3 个月内至少采用以下一种避孕方法：

  • 已手术绝育或绝经（至少 1 年）或服用激素避孕药（口服、肠胃外、阴道环或透皮）至少 3 个月的伴侣在研究药物给药前
  • 完全禁欲性交
  • 双屏障方法（避孕套、隔膜或宫颈杯，带有杀精剂、避孕海绵、果冻或乳膏）
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 在进入研究前 28 天内接受过化学疗法、免疫疗法、放射疗法或研究性疗法的患者，或因提前 28 天以上服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者；允许使用类固醇来控制疾病相关症状
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或血小板减少症
• 主动里氏变换
• 已知淋巴瘤或白血病主动累及中枢神经系统
• 需要华法林抗凝或接受过华法林或等效维生素 K 拮抗剂治疗的患者 =< 治疗第 1 天前 7 天；如果能够停用华法林并开始使用替代抗凝剂，患者可能符合条件
• 在研究治疗的首次给药前 7 天内接受过强效细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂（如氟康唑、酮康唑和克拉霉素）
• 研究治疗药物首次给药前 7 天内接受过强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平、卡马西平、苯妥英钠、圣约翰草）
• 在研究治疗药物首次给药前 3 天内食用过葡萄柚或葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃
• 既往有其他 Bcl-2 家族蛋白抑制剂引起的显着毒性史（血小板减少症除外）
• 已知半胱氨酸 481 布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 突变或 CLL 在依鲁替尼或其他 Cys-481 结合 BTK 抑制剂治疗期间难治或进展
• 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病毒
• 纽约心脏协会级别的心血管残疾状态 >= 2，定义为患者在休息时感觉舒适但普通体力活动导致疲劳、心悸、呼吸困难或心绞痛的心脏病

• 阳性肝炎血清学：

  • 乙型肝炎病毒 (HBV)：乙型肝炎血清学阳性定义为乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性的患者；如果乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸 (DNA) 呈阴性且愿意通过实​​时聚合酶进行持续的 HBV DNA 检测，则抗 HBc 阳性患者可根据具体情况考虑纳入研究连锁反应（PCR）；血清学阳性的患者可能会转诊给肝病专家或胃肠病专家，以进行适当的监测和管理

    • HBSAg 阳性且与之前接种过 HBV 疫苗（即抗-HBs+、抗-HBc-）一致的患者可以参加
    • 在病毒 DNA/核糖核酸 (RNA) PCR 研究阴性并与主要研究者讨论后，怀疑因静脉注射免疫球蛋白而进行血清学研究假阳性的患者可能符合条件
  • 丙型肝炎 (HCV)：丙型肝炎血清学阳性的患者，除非 HCV RNA 被证实为阴性，并且可以根据具体情况考虑纳入研究（例如，HCV 特异性治疗后病毒载量为阴性的患者）
• 对人类、人源化、嵌合或小鼠单克隆抗体的严重（定义为 4 级和/或需要永久停止先前的抗体治疗）过敏或过敏反应史
• 在研究药物首次给药前 6 个月内接受过活病毒疫苗接种的患者
• 怀孕或哺乳的女性患者
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况

• 在进入研究之前的过去 3 年内有除 CLL 以外的其他活动性恶性肿瘤的病史，但以下情况除外：

  • 充分治疗原位癌或子宫颈或乳房
  • 皮肤基底细胞癌或局部鳞状细胞癌
  • 既往恶性肿瘤确诊并手术切除（或用其他方式治疗）以治愈为目的或无复发 >= 2 年
• 在治疗开始前 < 28 天接种活疫苗
• 无法吞咽胶囊或药片，或严重影响胃肠功能和/或抑制小肠吸收的疾病（吸收不良综合征、小肠切除术、炎症性肠病控制不佳等）