Inibidor Bcl-2 GDC-0199 em combinação com obinutuzumabe e ibrutinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivante, refratária ou não tratada anteriormente

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de LLC que atende aos critérios estabelecidos na classificação de distúrbios hematológicos da Organização Mundial da Saúde (OMS)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1

• Os pacientes com LLC recidivante ou refratária devem atender aos seguintes requisitos:

  • Recebeu pelo menos 1 terapia anterior
  • Requer tratamento na opinião do investigador
  • Os pacientes recidivantes devem ter desenvolvido doença progressiva após uma resposta a uma terapia anterior
  • Os pacientes refratários devem ter falhado em responder ou recaído dentro de 6 meses após a última terapia anterior

• Os pacientes com LLC virgens de tratamento devem atender aos seguintes requisitos (somente Fase II):

  • Doença sintomática conforme definido pelos critérios do International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008
  • Não recebeu quimioterapia prévia, imunoterapia ou terapia direcionada para o tratamento da LLC, com exceção de radioterapia locorregional paliativa e corticosteroides para controle dos sintomas
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3
• Plaquetas >= 40.000/mm^3
• Tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x limite superior do normal (LSN)
• Bilirrubina total = < 1,5 x LSN (exceto síndrome de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) = < 2,5 × LSN
• Creatinina sérica < 2,0 mg/dL ou depuração de creatinina (Cockcroft) >= 50 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional

• Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis, pós-menopáusicas (por pelo menos 1 ano) ou ter resultados negativos de um teste de gravidez realizado da seguinte forma:

  • Na triagem, em uma amostra de soro obtida 14 dias antes da administração do primeiro medicamento do estudo, e
  • Antes da dosagem, em uma amostra de urina obtida no dia 1 do tratamento, se já se passaram > 7 dias desde a obtenção do resultado do teste de gravidez sérico

• Todos os pacientes do sexo feminino não cirurgicamente estéreis ou na pós-menopausa (por pelo menos 1 ano) e pacientes do sexo masculino não vasectomizados devem praticar pelo menos um dos seguintes métodos de controle de natalidade:

  • Abstinência total de relações sexuais (mínimo um ciclo menstrual completo)
  • Um parceiro vasectomizado
  • Contraceptivos hormonais por pelo menos 2 meses antes do primeiro dia de tratamento
  • Método de barreira dupla

• Pacientes do sexo masculino não vasectomizados devem praticar pelo menos um dos seguintes métodos de controle de natalidade durante a participação no estudo e por pelo menos 3 meses após o tratamento do estudo:

  • Uma parceira cirurgicamente estéril ou na pós-menopausa (por pelo menos 1 ano) ou que esteja tomando contraceptivos hormonais (oral, parenteral, anel vaginal ou transdérmico) por pelo menos 3 meses antes da administração do medicamento em estudo
  • Abstinência total de relações sexuais
  • Método de dupla barreira (preservativo, diafragma ou copo cervical com espermicida, esponja anticoncepcional, geleia ou creme)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou terapia experimental 28 dias antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 28 dias antes; esteróides para controle de sintomas relacionados à doença são permitidos
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Anemia hemolítica autoimune não controlada ou trombocitopenia
• Transformação de Richter ativo
• Envolvimento ativo conhecido do sistema nervoso central por linfoma ou leucemia
• Pacientes que necessitam de anticoagulação com varfarina ou que receberam varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K = < 7 dias antes do primeiro dia de tratamento; os pacientes podem ser elegíveis se puderem ser retirados da varfarina e iniciados com um anticoagulante alternativo
• Recebeu inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (como fluconazol, cetoconazol e claritromicina) dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Recebeu indutores potentes do CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva de São João) dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Toranja consumida ou produtos derivados de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola dentro de 3 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• História de toxicidade significativa anterior, além de trombocitopenia, de outro inibidor de proteína da família Bcl-2
• Conhecida mutação da tirosina quinase de cisteína-481 Bruton (BTK) ou LLC refratária ou progredida durante o tratamento com ibrutinibe ou outro inibidor de BTK de ligação a Cys-481
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Um estado de incapacidade cardiovascular da classe New York Heart Association >= 2, definido como doença cardíaca em que os pacientes estão confortáveis ​​em repouso, mas a atividade física comum resulta em fadiga, palpitações, dispneia ou dor anginosa

• Sorologia positiva para hepatite:

  • Vírus da hepatite B (HBV): pacientes com sorologia positiva para hepatite B definida como positividade para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo core da hepatite B (anti-HBc); os pacientes que são positivos para anti-HBc podem ser considerados para inclusão no estudo caso a caso se forem negativos para o ácido desoxirribonucléico (DNA) viral da hepatite B e estiverem dispostos a se submeter ao teste contínuo de DNA do VHB por polimerase em tempo real reação em cadeia (PCR); pacientes com sorologia positiva podem ser encaminhados a um hepatologista ou gastroenterologista para monitoramento e tratamento adequados

    • Pacientes com HBSAg positivo consistente com vacinação anterior para HBV (isto é, anti-HBs+, anti-HBc-) podem participar
    • Pacientes com suspeita de estudos sorológicos falsos positivos devido à administração de imunoglobulina IV são potencialmente elegíveis após estudos de PCR negativos para DNA viral/ácido ribonucléico (RNA) e discussão com o investigador principal
  • Hepatite C (HCV): pacientes com sorologia positiva para hepatite C, a menos que o RNA do VHC seja confirmado negativo e podem ser considerados para inclusão no estudo caso a caso (por exemplo, pacientes com carga viral negativa após tratamento específico para VHC)
• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves (definidas como grau 4 e/ou exigindo descontinuação permanente da terapia anterior com anticorpos) a anticorpos monoclonais humanos, humanizados, quiméricos ou murinos
• Pacientes que receberam uma vacinação viral viva dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Paciente do sexo feminino grávida ou amamentando
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• História de outras doenças malignas ativas além da LLC nos últimos 3 anos antes da entrada no estudo, com exceção de:

  • Carcinoma in situ adequadamente tratado ou colo do útero ou mama
  • Carcinoma basocelular ou espinocelular localizado da pele
  • Malignidade anterior confirmada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa ou sem recidiva por >= 2 anos
• Vacinação com vacina viva < 28 dias antes do início do tratamento
• Incapacidade de engolir cápsulas ou comprimidos, ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal e/ou inibe a absorção do intestino delgado (síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado, doença inflamatória intestinal mal controlada, etc.)