Bcl-2-estäjä GDC-0199 yhdistelmänä obinututsumabin ja ibrutinibin kanssa hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut, refraktaarinen tai aiemmin hoitamaton krooninen lymfosyyttinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• KLL-diagnoosi, joka täyttää Maailman terveysjärjestön (WHO) hematologisten häiriöiden luokituksen kriteerit
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1

• Uusiutuneiden tai refraktoristen CLL-potilaiden on täytettävä seuraavat vaatimukset:

  • Sai vähintään 1 aiempaa hoitoa
  • Vaadi hoitoa tutkijan mielestä
  • Uusiutuneilla potilailla on täytynyt kehittyä etenevä sairaus aiemman hoidon jälkeen
  • Refraktaariset potilaat eivät ole saaneet vastetta tai uusiutuneet 6 kuukauden kuluessa edelliseen hoitoon

• Aiemmin hoitamattomien CLL-potilaiden on täytettävä seuraavat vaatimukset (vain vaihe II):

  • Oireellinen sairaus kansainvälisen kroonisen lymfosyyttisen leukemian (IWCLL) 2008 -kriteerien määrittelemänä
  • Ei saanut aikaisempaa kemoterapiaa, immunoterapiaa tai kohdennettua hoitoa CLL:n hoitoon lukuun ottamatta palliatiivista loko-alueellista sädehoitoa ja kortikosteroideja oireiden hallintaan
• Hemoglobiini >= 8 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/mm^3
• Verihiutaleet >= 40 000/mm^3
• Protrombiiniaika (PT) / osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymä)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 × ULN
• Seerumin kreatiniini < 2,0 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft) >= 50 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin

• Naispotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä, postmenopausaalisia (vähintään 1 vuoden ajan) tai heillä on oltava negatiiviset tulokset raskaustestistä, joka suoritetaan seuraavasti:

  • Seulonnassa seeruminäytteestä, joka on otettu 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa, ja
  • Ennen annostusta virtsanäytteestä, joka on otettu hoitopäivänä 1, jos seerumin raskaustestin tuloksen saamisesta on kulunut > 7 päivää

• Kaikkien naispotilaiden, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisissa (vähintään 1 vuoden ajan) ja ei-vasektomoituja miespotilaita, on harjoitettava vähintään yhtä seuraavista ehkäisymenetelmistä:

  • Täydellinen pidättäytyminen seksistä (vähintään yksi täydellinen kuukautiskierto)
  • Vasektomoitu kumppani
  • Hormonaaliset ehkäisyvalmisteet vähintään 2 kuukauden ajan ennen ensimmäistä hoitopäivää
  • Kaksoisestemenetelmä

• Miespotilaiden, joilla ei ole vasektomia, on harjoitettava vähintään yhtä seuraavista ehkäisymenetelmistä koko tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 3 kuukautta tutkimushoidon jälkeen:

  • Kumppani, joka on kirurgisesti steriili tai postmenopausaalinen (vähintään 1 vuoden ajan) tai joka käyttää hormonaalisia ehkäisyvalmisteita (suun kautta, parenteraalisesti, emättimen rengas tai transdermaalisesti) vähintään 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen antamista
  • Täydellinen pidättäytyminen seksistä
  • Kaksoisestemenetelmä (kondomi, kalvo tai kohdunkaulan kuppi, jossa on siittiöitä tappava, ehkäisysieni, hyytelöt tai kerma)
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, immunoterapiaa, sädehoitoa tai tutkimushoitoa 28 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet yli 28 päivää aiemmin annettujen aineiden aiheuttamista haittatapahtumista; steroidit sairauteen liittyvien oireiden hallintaan ovat sallittuja
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Hallitsematon autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai trombosytopenia
• Aktiivinen Richterin muutos
• Tunnettu keskushermoston aktiivinen osallistuminen lymfoomaan tai leukemiaan
• Potilaat, jotka tarvitsevat varfariinin antikoagulaatiota tai jotka ovat saaneet varfariinia tai vastaavia K-vitamiiniantagonisteja = < 7 päivää ennen hoitopäivää 1; potilaat voivat olla kelvollisia, jos he voivat poistaa varfariinin ja aloittaa vaihtoehtoisen antikoagulantin käytön
• Sai voimakkaita sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) estäjiä (kuten flukonatsolia, ketokonatsolia ja klaritromysiiniä) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Sai voimakkaita CYP3A4:n indusoijia (kuten rifampiinia, karbamatsepiinia, fenytoiinia, mäkikuismaa) 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Syönyt greippiä tai greippituotteita, Sevillan appelsiineja (mukaan lukien marmeladi, joka sisältää Sevillan appelsiineja) tai tähtihedelmiä 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
• Aiempi merkittävä toksisuus, muu kuin trombosytopenia, toisesta Bcl-2-perheen proteiini-inhibiittorista
• Tunnettu kysteiini-481 Brutonin tyrosiinikinaasi (BTK) -mutaatio tai CLL, joka on refrakturinen ibrutinibille tai muulle Cys-481:tä sitovalla BTK-inhibiittorihoidolle tai etenee sen aikana
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio
• Sydän- ja verisuonivammaisuus New York Heart Associationin luokkaan >= 2, määritellään sydänsairaudeksi, jossa potilaat ovat mukavasti levossa, mutta tavallinen fyysinen toiminta aiheuttaa väsymystä, sydämentykytystä, hengenahdistusta tai anginakipua

• Positiivinen hepatiittiserologia:

  • Hepatiitti B -virus (HBV): potilaat, joilla on positiivinen B-hepatiittiserologia, joka määritellään positiiviseksi hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg) tai hepatiitti B -ydinvasta-aineelle (anti-HBc); potilaita, jotka ovat positiivisia anti-HBc:lle, voidaan harkita tutkimukseen osallistumista tapauskohtaisesti, jos he ovat hepatiitti B -viruksen deoksiribonukleiinihappo (DNA) -negatiivisia ja ovat valmiita menemään jatkuvaan HBV DNA -testaukseen reaaliaikaisella polymeraasilla ketjureaktio (PCR); potilaat, joilla on positiivinen serologia, voidaan lähettää hepatologille tai gastroenterologille asianmukaista seurantaa ja hoitoa varten

    • Potilaat, joilla on aiemman HBV-rokotteen (eli anti-HBs+, anti-HBc-) mukainen HBSAg-positiivinen, voivat osallistua
    • Potilaat, joiden epäillään saaneen vääriä positiivisia serologisia tutkimuksia suonensisäisen immunoglobuliinin antamisen vuoksi, ovat mahdollisesti kelvollisia viruksen DNA:n/ribonukleiinihapon (RNA) negatiivisten PCR-tutkimusten ja päätutkijan kanssa käydyn keskustelun jälkeen.
  • C-hepatiitti (HCV): potilaat, joilla on positiivinen C-hepatiittiserologia, ellei HCV-RNA:ta ole vahvistettu negatiiviseksi, ja voidaan harkita tutkimukseen sisällyttämistä tapauskohtaisesti (esim. potilaat, joilla on negatiivinen viruskuorma HCV-spesifisen hoidon jälkeen)
• Aiemmat vakavat (määritelty asteikoksi 4 ja/tai jotka edellyttävät aiemman vasta-ainehoidon pysyvää lopettamista) allergisia tai anafylaktisia reaktioita ihmisen, humanisoitujen, kimeeristen tai hiiren monoklonaalisille vasta-aineille
• Potilaat, jotka saivat elävän virusrokotteen 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Naispotilas, joka on raskaana tai imettää
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista

• Anamneesissa muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia kuin CLL viimeisten 3 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta:

  • Riittävästi hoidettu in situ karsinooma tai kohdunkaula tai rintasyöpä
  • Ihon tyvisolusyöpä tai paikallinen levyepiteelisyöpä
  • Aiempi pahanlaatuisuus varmistettu ja leikattu (tai käsitelty muilla menetelmillä) parantavalla tarkoituksella tai ilman uusiutumista >= 2 vuoden ajan
• Rokotus elävällä rokotteella < 28 päivää ennen hoidon aloittamista
• Kyvyttömyys niellä kapseleita tai tabletteja tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan ja/tai estää imeytymistä ohutsuolesta (imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio, huonosti hallittu tulehduksellinen suolistosairaus jne.)