Bcl-2-hemmer GDC-0199 i kombinasjon med Obinutuzumab og Ibrutinib ved behandling av pasienter med tilbakefall, refraktær eller tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Diagnose av CLL som oppfyller kriterier fastsatt i Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering av hematologiske lidelser
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1

• Residiverende eller refraktære CLL-pasienter må oppfylle følgende krav:

  • Fikk minst 1 tidligere behandling
  • Krev behandling etter etterforskerens mening
  • Residivpasienter må ha utviklet progressiv sykdom etter respons på en tidligere behandling
  • Refraktære pasienter må ikke ha respondert eller fått tilbakefall innen 6 måneder til siste tidligere behandling

• Behandlingsnaive KLL-pasienter må oppfylle følgende krav (kun fase II):

  • Symptomatisk sykdom som definert av International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2008 kriterier
  • Fikk ingen tidligere kjemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi for behandling av KLL med unntak av palliativ lokoregional strålebehandling og kortikosteroider for symptomkontroll
• Hemoglobin >= 8 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3
• Blodplater >= 40 000/mm^3
• Protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (unntatt Gilberts syndrom)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 × ULN
• Serumkreatinin < 2,0 mg/dL eller kreatininclearance (Cockcroft) >= 50 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen

• Kvinnelige pasienter må være kirurgisk sterile, postmenopausale (i minst 1 år), eller ha negative resultater fra en graviditetstest utført som følger:

  • Ved screening, på en serumprøve innhentet innen 14 dager før første studielegemiddeladministrasjon, og
  • Før dosering, på en urinprøve tatt på dag 1 av behandlingen hvis det har gått > 7 dager siden resultatet av serumgraviditetstesten ble oppnådd

• Alle kvinnelige pasienter som ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale (i minst 1 år) og ikke-vasektomiserte mannlige pasienter må praktisere minst én av følgende prevensjonsmetoder:

  • Total avholdenhet fra samleie (minimum én fullstendig menstruasjonssyklus)
  • En vasektomisert partner
  • Hormonelle prevensjonsmidler i minst 2 måneder før dag 1 av behandlingen
  • Dobbelbarrieremetode

• Ikke-vasektomiserte mannlige pasienter må praktisere minst én av følgende prevensjonsmetoder gjennom hele varigheten av studiedeltakelsen og i minst 3 måneder etter studiebehandlingen:

  • En partner som er kirurgisk steril eller postmenopausal (i minst 1 år) eller som tar hormonelle prevensjonsmidler (oral, parenteral, vaginal ring eller transdermal) i minst 3 måneder før studiemedisinadministrasjonen
  • Total avholdenhet fra samleie
  • Dobbelbarrieremetode (kondom, membran eller livmorhalskopp med sæddrepende, prevensjonssvamp, gelé eller krem)
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller undersøkelsesbehandling innen 28 dager før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 28 dager tidligere; steroider for kontroll av sykdomsrelaterte symptomer er tillatt
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi eller trombocytopeni
• Aktiv Richters transformasjon
• Kjent aktiv involvering av sentralnervesystemet ved lymfom eller leukemi
• Pasienter som trenger warfarin-antikoagulasjon eller som har fått warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister =< 7 dager før behandlingsdag 1; Pasienter kan være kvalifisert hvis de kan tas av warfarin og startes på et alternativt antikoagulasjonsmiddel
• Mottok potente cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hemmere (som flukonazol, ketokonazol og klaritromycin) innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Fikk potente CYP3A4-induktorer (som rifampin, karbamazepin, fenytoin, johannesurt) innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Forbrukt grapefrukt eller grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner), eller stjernefrukt innen 3 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Anamnese med en tidligere signifikant toksisitet, annet enn trombocytopeni, fra en annen Bcl-2-familieproteinhemmer
• Kjent cystein-481 Brutons tyrosinkinase (BTK) mutasjon eller CLL refraktær mot eller utviklet seg under ibrutinib eller annen Cys-481 bindende BTK-hemmerbehandling
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) virus
• En kardiovaskulær funksjonshemming status for New York Heart Association klasse >= 2, definert som hjertesykdom der pasienter er komfortable i hvile, men vanlig fysisk aktivitet resulterer i tretthet, hjertebank, dyspné eller anginasmerter

• Positiv hepatittserologi:

  • Hepatitt B-virus (HBV): pasienter med positiv serologi for hepatitt B definert som positivitet for hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B-kjerneantistoff (anti-HBc); pasienter som er positive for anti-HBc kan vurderes for inkludering i studien fra sak til sak hvis de er hepatitt B viral deoksyribonukleinsyre (DNA) negative og er villige til å gjennomgå pågående HBV DNA-testing ved sanntids polymerase kjedereaksjon (PCR); Pasienter med positiv serologi kan henvises til en hepatolog eller gastroenterolog for passende overvåking og behandling

    • Pasienter med positiv HBSAg i samsvar med tidligere vaksinasjon mot HBV (dvs. anti-HBs+, anti-HBc-) kan delta
    • Pasienter som mistenkes å ha falske positive serologiske studier på grunn av IV-immunoglobulinadministrasjon er potensielt kvalifiserte etter negative PCR-studier for viral DNA/ribonukleinsyre (RNA) og diskusjon med hovedetterforskeren
  • Hepatitt C (HCV): pasienter med positiv hepatitt C-serologi med mindre HCV RNA er bekreftet negativ og kan vurderes for inkludering i studien fra sak til sak (f.eks. pasienter med negativ virusbelastning etter HCV-spesifikk behandling)
• Anamnese med alvorlige (definert som grad 4 og/eller som krever permanent seponering av tidligere antistoffbehandling) allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humane, humaniserte, kimære eller murine monoklonale antistoffer
• Pasienter som mottok en levende viral vaksinasjon innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet
• En kvinnelig pasient som er gravid eller ammer
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav

• Historie om andre aktive maligniteter enn CLL i løpet av de siste 3 årene før studiestart, med unntak av:

  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinom eller livmorhalsen eller brystet
  • Basalcelle eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden
  • Tidligere malignitet bekreftet og kirurgisk resekert (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensikt eller uten tilbakefall i >= 2 år
• Vaksinasjon med levende vaksine < 28 dager før behandlingsstart
• Manglende evne til å svelge kapsler eller tabletter, eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon og/eller hemmer absorpsjon av tynntarm (malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av tynntarmen, dårlig kontrollert inflammatorisk tarmsykdom, etc.)