A LEE011plus Cetuximab vizsgálata fej- és nyakrákos betegeknél (CETLEE011)

Bevételi kritériumok:

1. Visszatérő és/vagy áttétes fej-nyaki laphámsejtes karcinóma, amely nem kezelhető műtéttel és/vagy kemoterápiával és/vagy sugárkezeléssel.
2. HPV negatív daganatok
3. Korábbi anti-EGFR alapú kezelés megengedett
4. Mérhető betegség, azaz legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1 kritériumai szerint (a korábban besugárzott vagy más lokoregionális terápiának alávetett daganatos elváltozások csak akkor tekinthetők mérhetőnek, ha a betegség progressziója a kezelt helyen a terápia befejezése után egyértelműen dokumentált).
5. Progresszív betegség az első vonalbeli platinaalapú kemoterápia után 1 éven belül, amelyet akár a multimodális kuratív kezelés részeként, akár palliatív körülmények között alkalmaznak, vagy olyan betegeknél, akik nem jogosultak platinakezelésre.
6. A daganat könnyen hozzáférhető biopsziához
7. ECOG teljesítmény állapota 0-1, stabil egészségügyi állapotban
8. A betegek várható túlélése legalább 3 hónap.
9. Paraffinba ágyazott daganatszövet immunhisztokémiához használható
10. A betegeknek 18 éven felülieknek kell lenniük, és képesnek kell lenniük írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
11. Fogamzóképes korú nőknek vagy szexuálisan aktív, reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegeknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük (szérum vagy vizelet a felvételt megelőző 7 napon belül).
12. A ribociklib kapszulát/tablettát lenyelni képes betegek

13. A páciens megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, a következő laboratóriumi értékek szerint:

    1. Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 × 109/L.
    2. Vérlemezkék ≥ 100 × 109/L.
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
    4. Kálium, teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva), magnézium, nátrium és foszfor az intézményre vonatkozó normál határokon belül, vagy a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt kiegészítéssel korrigált határértékeken belül.
    5. INR ≤ 1,5.
    6. A szérum kreatinin ≤ 1,5 × mg/dl vagy a kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc.
    7. Májmetasztázisok hiányában az alanin-aminotranszferáz (AST) és az aszpartát-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának. Ha a betegnek májmetasztázisai vannak, az ALT és AST < 5 x ULN.
    8. A szérum összbilirubin értéke ≤ ULN; vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN vagy direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.
14. A protokollspecifikus eljárás megkezdése előtt aláírt tájékozott beleegyezés.

Kizárási kritériumok:

1. Nem pikkelyes fej-nyaki rák
2. Nasopharynx rák
3. Beteg, aki bármilyen CDK4/6 inhibitort kapott.
4. A beteg ismerten túlérzékeny a LEE011 (ribociklib) vagy a kombinált gyógyszer bármely segédanyagára
5. A beteg egyidejűleg más rákellenes terápiát is alkalmaz.
6. A betegen nagy műtéten esett át 14 napon belül a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból (a tumorbiopsziát nem tekintik jelentős műtétnek).
7. Az a beteg, akinél nem szűnt meg az NCI CTCAE 4.03-as verziójú, korábbi rákellenes terápia összes akut toxikus hatása, Grade <1 (kivétel e kritérium alól: bármilyen fokú alopeciában szenvedő betegek részt vehetnek a vizsgálatban).
8. Beteg, aki sugárkezelésben részesült ≤ 4 hétig, vagy korlátozott terepi besugárzást kapott palliáció céljából ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, és aki nem gyógyult 1. vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (az alopecia kivételével) és/vagy akiktől a csontvelő ≥ 25%-át (R. E. Ellis 1961) sugározták be.
9. A betegnek egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, nem melanomás bőrrákot vagy gyógyítólag reszekált méhnyakrákot.

10. Központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek, kivéve, ha megfelelnek az alábbi MINDEN feltételnek:

    • Legalább 4 hét az előző terápia befejezésétől (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet) a vizsgálati kezelés megkezdéséig
    • Klinikailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés idején, és nem kapott szteroidokat és/vagy enzimindukáló antiepileptikus gyógyszereket az agyi áttétek miatt.
11. A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció)
12. A betegnek ismert HIV-fertőzése van (a tesztelés nem kötelező)
13. A betegnek bármilyen más egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, ellenjavallná a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis, aktív, kezeletlen vagy kontrollálatlan gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.)

14. A betegnek aktív szívbetegsége van, vagy kórtörténetében szívelégtelenség szerepel, beleértve a következők bármelyikét:

    • A szűrést megelőző 12 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, a koszorúér bypass graftot, a coronaria angioplasztikát vagy a stentelést) vagy a tünetekkel járó szívburokgyulladás anamnézisében.
    • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
    • Dokumentált kardiomiopátia
    • A beteg bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 50% a többszörös kapuzású felvétel (MUGA) szkennelés vagy az echokardiogram (ECHO) alapján.
    • Bármilyen szívritmuszavar anamnézisében, például kamrai, szupraventrikuláris, csomóponti aritmiák vagy vezetési rendellenességek a szűrés elmúlt 12 hónapjában.
    • A szűrés során a következő szívparaméterek bármelyike: bradycardia (pulzusszám < 50 nyugalomban), tachycardia (pulzusszám > 90 nyugalomban), PR intervallum > 220 msec, QRS intervallum > 109 msec vagy QTcF > 450 msec.
    • Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy hosszú QT-szindróma a családban
    • A szisztolés vérnyomás >160 vagy <90 Hgmm a szűréskor
    • Bradycardia (nyugalmi szív < 50), EKG vagy pulzus alapján, szűréskor
15. Szűréskor képtelenség meghatározni a QTcF-intervallumot az EKG-n (vagyis: nem olvasható vagy nem értelmezhető), vagy a QTcF >450 msec (Fridericia-korrekcióval). Mindegyik EKG-szűréssel meghatározott (három párhuzamos EKG átlaga)
16. B vagy C Child-Pugh pontszámú beteg

17. A beteg jelenleg a következő gyógyszerek valamelyikét kapja, és a kezelés megkezdése előtt 7 nappal nem szakítható meg (a részletekért lásd az 1. mellékletet):

    • Ezek a CYP3A4/5 erős induktorai vagy inhibitorai. beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pummelókat, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot
    • Ezek ismert kockázatot jelentenek a QT-intervallum megnyúlására vagy Torsades de Pointes kiváltására.
    • Ezek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak.
    • Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők

18. A beteg jelenleg szisztémás kortikoszteroidokat kap vagy kapott ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy aki nem gyógyult teljesen fel az ilyen kezelés mellékhatásaiból.

    • A kortikoszteroidok következő alkalmazásai megengedettek: egyszeri adagok, helyi alkalmazások (pl. kiütések esetén), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek esetén), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikulárisan)

19. A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett.
20. Részvétel egy korábbi vizsgálati vizsgálatban a beiratkozást megelőző 30 napon belül vagy a vizsgálati készítmény 5 felezési idejében, attól függően, hogy melyik a hosszabb

21. Fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer abbahagyása után 8 hétig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

    • Teljes absztinencia, ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
    • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta
    • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie

    • A következő kettő bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c)

      1. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%), például hormonális hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás
      2. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
      3. A fogamzásgátlás gátlási módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/gél/film/krém/hüvelykúp Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük a vizsgálati kezelés megkezdése előtt .

    Megjegyzés: Az orális fogamzásgátlók megengedettek, de ezeket a fogamzásgátlás gátlási módszerével együtt kell alkalmazni a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás ismeretlen hatása miatt.

    A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Egyedül a peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.]

22. Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és 30 napig a kezelés abbahagyása után, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli kijutását.
23. A beteg anamnézisében nem tartotta be az orvosi kezelési rendet, vagy képtelen volt beleegyezését megadni.