Badanie LEE011plus Cetuksymab u pacjentów z rakiem głowy i szyi (CETLEE011)

Kryteria przyjęcia:

1. Nawracający i/lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, którego nie można wyleczyć chirurgicznie i/lub chemioterapią i/lub radioterapią.
2. Guzy HPV-ujemne
3. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie terapią opartą na anty-EGFR
4. Mierzalna choroba, tj. co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 (Zmiany nowotworowe wcześniej napromieniowane lub poddane innej terapii lokoregionalnej zostaną uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy progresja choroby w leczonym miejscu po zakończeniu terapii jest wyraźnie udokumentowana).
5. Postęp choroby w ciągu 1 roku po pierwszej linii chemioterapii opartej na związkach platyny, stosowanej w ramach multimodalnego leczenia leczniczego lub w warunkach paliatywnych lub u pacjentów niekwalifikujących się do terapii związkami platyny.
6. Guz łatwo dostępny do biopsji
7. Stan sprawności wg ECOG 0-1, stan zdrowia stabilny
8. Przewidywany czas przeżycia pacjentów musi wynosić co najmniej 3 miesiące.
9. Tkanka nowotworowa zatopiona w parafinie dostępna do immunohistochemii
10. Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat i być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę.
11. Kobiety w wieku rozrodczym lub aktywne seksualnie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowica lub mocz w ciągu 7 dni przed włączeniem).
12. Pacjenci zdolni do połykania kapsułek/tabletek rybocyklibu

13. Pacjent ma odpowiednią czynność szpiku kostnego i narządów, zgodnie z następującymi wartościami laboratoryjnymi :

    1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l.
    2. Płytki krwi ≥ 100 × 109/l.
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl.
    4. Potas, wapń całkowity (z uwzględnieniem albumin surowicy), magnez, sód i fosfor mieszczą się w granicach normy obowiązującej w danej instytucji lub skorygowane w granicach za pomocą suplementów przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    5. INR ≤ 1,5.
    6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × mg/dl lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min.
    7. W przypadku braku przerzutów do wątroby, aminotransferaza alaninowa (AST) i aminotransferaza asparaginianowa (ALT) ≤ 2,5x GGN. Jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby, AlAT i AspAT < 5 x GGN.
    8. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ GGN; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤1,5 ​​x GGN u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
14. Podpisana świadoma zgoda przed rozpoczęciem procedury określonej w protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Niepłaskonabłonkowy rak głowy i szyi
2. Rak nosogardzieli
3. Pacjent, który otrzymał jakikolwiek inhibitor CDK4/6.
4. Pacjent ma znaną nadwrażliwość na którąkolwiek substancję pomocniczą LEE011 (rybocyklib) lub lek złożony
5. Pacjent stosuje jednocześnie inną terapię przeciwnowotworową.
6. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub nie wyzdrowiał po poważnych skutkach ubocznych (biopsja guza nie jest uważana za poważną operację).
7. Pacjenci, u których nie doszło do ustąpienia wszystkich ostrych skutków toksycznych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej do stopnia <1 wg NCI CTCAE wersja 4.03 (wyjątek od tego kryterium: pacjenci z łysieniem dowolnego stopnia mogą zostać włączeni do badania).
8. Pacjent, który otrzymał radioterapię ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i który nie wyzdrowiał do stopnia 1. lub lepszego po związanych z nim skutkach ubocznych takiej terapii (z wyjątkiem łysienia) i/lub od których napromieniano ≥ 25% (R.E. Ellis 1961) szpiku kostnego.
9. Pacjent ma współistniejący nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nieczerniakowego raka skóry lub raka szyjki macicy poddanego resekcji leczniczej.

10. Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że spełniają WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

    • Co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia leczenia w ramach badania
    • Klinicznie stabilny guz OUN w czasie badania przesiewowego i nieotrzymujący sterydów i/lub leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy z powodu przerzutów do mózgu.
11. Pacjent ma upośledzoną funkcję przewodu pokarmowego lub chorobę przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie badanych leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego)
12. Pacjent ma znaną historię zakażenia wirusem HIV (testowanie nie jest obowiązkowe)
13. Pacjent cierpi na jakikolwiek inny współistniejący ciężki i/lub niekontrolowany stan medyczny, który w ocenie badacza mógłby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, przeciwwskazać do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem (np. przewlekłe zapalenie trzustki, przewlekłe czynne zapalenie wątroby, czynne nieleczone lub niekontrolowane infekcje grzybicze, bakteryjne lub wirusowe itp.)

14. Pacjent ma czynną chorobę serca lub dysfunkcję serca w wywiadzie, w tym którąkolwiek z poniższych:

    • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) lub objawowego zapalenia osierdzia w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
    • Udokumentowana kardiomiopatia
    • Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%, jak określono za pomocą skanu akwizycji wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
    • Historia jakichkolwiek zaburzeń rytmu serca, np. komorowych, nadkomorowych, węzłowych zaburzeń rytmu lub nieprawidłowości przewodzenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy badań przesiewowych.
    • W badaniu przesiewowym, którykolwiek z następujących parametrów sercowych: bradykardia (częstość akcji serca < 50 w spoczynku), tachykardia (częstość akcji serca > 90 w spoczynku), odstęp PR > 220 ms, odstęp QRS > 109 ms lub QTcF > 450 ms.
    • Wrodzony zespół długiego QT lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT
    • Skurczowe ciśnienie krwi >160 lub <90 mmHg podczas badania przesiewowego
    • Bradykardia (serce <50 w spoczynku) na podstawie EKG lub tętna podczas badania przesiewowego
15. W badaniu przesiewowym niemożność określenia odstępu QTcF na EKG (tj.: nieczytelny lub niemożliwy do interpretacji) lub QTcF >450 ms (przy użyciu poprawki Fridericia). Wszystko zgodnie z badaniem przesiewowym EKG (średnia z trzech powtórzeń EKG)
16. Pacjent z oceną Child-Pugh B lub C

17. Pacjent aktualnie otrzymuje którykolwiek z poniższych leków i nie można go odstawić na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia (szczegóły w Załączniku 1):

    • Są to znane silne induktory lub inhibitory CYP3A4/5. w tym grejpfruty, hybrydy grejpfrutów, pummelos, gwiaździste owoce i pomarańcze sewilskie
    • Które mają znane ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania Torsades de Pointes.
    • Które mają wąskie okno terapeutyczne i są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5.
    • Preparaty/leki ziołowe, suplementy diety

18. Pacjent obecnie otrzymuje lub otrzymywał ogólnoustrojowe kortykosteroidy ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub który nie w pełni wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiego leczenia.

    • Dozwolone są następujące zastosowania kortykosteroidów: pojedyncze dawki, zastosowania miejscowe (np. na wysypkę), aerozole do inhalacji (np. w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych), krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowe).

19. Pacjent otrzymuje obecnie warfarynę lub inny antykoagulant pochodzący z kumaryny w celu leczenia, profilaktyki lub w inny sposób. Dozwolona jest terapia heparyną, heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem.
20. Udział we wcześniejszym badaniu badawczym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy

21. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosowały wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po odstawieniu badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
    • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta

    • Połączenie dowolnego z dwóch poniższych (a+b lub a+c lub b+c)

      1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna
      2. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
      3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/filmie/kremie/czopku dopochwowym. .

    Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji ze względu na nieznany efekt interakcji lek-lek.

    Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolną do zajścia w ciążę.]

22. Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 30 dni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
23. Pacjent ma historię nieprzestrzegania reżimu lekarskiego lub niemożności wyrażenia zgody.