Estudio de LEE011plus Cetuximab en pacientes con cáncer de cabeza y cuello (CETLEE011)

Criterios de inclusión:

1. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico no susceptible de tratamiento curativo con cirugía y/o quimioterapia y/o radiación.
2. Tumores VPH negativos
3. Se permite el tratamiento previo con terapia basada en anti-EGFR
4. Enfermedad medible, es decir, al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1 (las lesiones tumorales previamente irradiadas o sometidas a otra terapia locorregional solo se considerarán medibles si la progresión de la enfermedad en el sitio tratado después de completar la terapia está claramente documentada).
5. Enfermedad progresiva dentro de 1 año después de la quimioterapia de primera línea basada en platino administrada como parte del tratamiento curativo multimodal o en el entorno paliativo o pacientes que no son elegibles para la terapia con platino.
6. Tumor fácilmente accesible para una biopsia
7. Estado funcional ECOG 0-1, en condición médica estable
8. Los pacientes deben tener una supervivencia esperada de al menos 3 meses.
9. Tejido tumoral incluido en parafina disponible para inmunohistoquímica
10. Los pacientes deben ser mayores de 18 años y deben poder dar su consentimiento informado por escrito.
11. Las mujeres en edad fértil o las pacientes sexualmente activas con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina dentro de los 7 días anteriores a la inscripción).
12. Pacientes capaces de tragar cápsulas/tabletas de ribociclib

13. El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.
    2. Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl.
    4. Potasio, calcio total (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio y fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio.
    5. INR ≤ 1,5.
    6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min.
    7. En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5x LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST < 5 x LSN.
    8. Bilirrubina sérica total ≤ LSN; o bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN o bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
14. Consentimiento informado firmado antes de comenzar el procedimiento específico del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Cáncer no escamoso de cabeza y cuello
2. Cáncer de nasofaringe
3. Paciente que recibió algún inhibidor de CDK4/6.
4. El paciente tiene hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de LEE011 (ribociclib) o al fármaco combinado.
5. El paciente está utilizando simultáneamente otra terapia contra el cáncer.
6. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor).
7. Paciente que no ha tenido resolución de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia anticancerígena previa al NCI CTCAE versión 4.03 Grado <1 (excepción a este criterio: los pacientes con cualquier grado de alopecia pueden ingresar al estudio).
8. Paciente que haya recibido radioterapia ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, y que no se haya recuperado al grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (con la excepción de la alopecia) y/o de los cuales se irradió ≥ 25% (R. E. Ellis 1961) de la médula ósea.
9. El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa.

10. Pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan TODOS los siguientes criterios:

    • Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
    • Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales.
11. El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
12. El paciente tiene un historial conocido de infección por VIH (la prueba no es obligatoria)
13. El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.)

14. El paciente tiene una enfermedad cardíaca activa o un historial de disfunción cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

    • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) o pericarditis sintomática en los 12 meses anteriores a la selección.
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
    • Miocardiopatía documentada
    • El paciente tiene una Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
    • Antecedentes de arritmias cardíacas, por ejemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción en los 12 meses anteriores a la selección.
    • En la selección, cualquiera de los siguientes parámetros cardíacos: bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 en reposo), taquicardia (frecuencia cardíaca > 90 en reposo), intervalo PR > 220 ms, intervalo QRS > 109 ms o QTcF > 450 ms.
    • Síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de síndrome de QT largo
    • Presión arterial sistólica >160 o <90 mmHg en la selección
    • Bradicardia (corazón < 50 en reposo), por ECG o pulso, en la selección
15. En el cribado, incapacidad para determinar el intervalo QTcF en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QTcF >450 mseg (usando la corrección de Fridericia). Todo según lo determinado por el ECG de detección (media de ECG por triplicado)
16. Paciente con Child-Pugh score B o C

17. El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede suspenderse 7 días antes del inicio del tratamiento (consulte el Apéndice 1 para obtener más detalles):

    • Que son inductores o inhibidores fuertes conocidos de CYP3A4/5. incluyendo pomelo, híbridos de pomelo, pomelos, carambola y naranjas de Sevilla
    • Que tengan un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes.
    • Que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5.
    • Preparados/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos

18. El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento.

    • Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares)

19. El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
20. Participación en un estudio de investigación anterior dentro de los 30 días anteriores a la inscripción o dentro de las 5 vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo

21. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para pacientes mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente

    • Combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b o a+c o b+c)

      1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
      2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
      3. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora antes de tomar el tratamiento del estudio .

    Nota: Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera debido a que se desconoce el efecto de la interacción fármaco-fármaco.

    Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel de hormonas de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.]

22. Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 30 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
23. El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.