Studie van LEE011plus Cetuximab bij patiënten met hoofd-halskanker (CETLEE011)

Inclusiecriteria:

1. Recidiverend en/of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied dat niet in aanmerking komt voor curatieve behandeling met chirurgie en/of chemotherapie en/of bestraling.
2. HPV-negatieve tumoren
3. Eerdere behandeling met op anti-EGFR gebaseerde therapie is toegestaan
4. Meetbare ziekte, d.w.z. ten minste één meetbare laesie volgens de criteria van RECIST 1.1 (Tumorlaesies die eerder zijn bestraald of onderworpen aan andere locoregionale therapie worden alleen als meetbaar beschouwd als ziekteprogressie op de behandelde plaats na voltooiing van de therapie duidelijk is gedocumenteerd).
5. Progressieve ziekte binnen 1 jaar na eerstelijns platinabevattende chemotherapie, gegeven als onderdeel van de multimodale curatieve behandeling of in de palliatieve setting, of patiënten die niet in aanmerking komen voor platinatherapie.
6. Tumor gemakkelijk toegankelijk voor een biopsie
7. ECOG-prestatiestatus 0-1, in stabiele medische toestand
8. Patiënten moeten een verwachte overleving van ten minste 3 maanden hebben.
9. In paraffine ingebed tumorweefsel beschikbaar voor immunohistochemie
10. Patiënten moeten ouder zijn dan 18 jaar en moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd of seksueel actieve vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (serum of urine binnen de 7 dagen voorafgaand aan inschrijving).
12. Patiënten die ribociclib-capsules/-tabletten kunnen slikken

13. Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

    1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/L.
    2. Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L.
    3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl.
    4. Kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie.
    5. INR ≤ 1,5.
    6. Serumcreatinine ≤ 1,5 x mg/dl of creatinineklaring ≥50 ml/min.
    7. Bij afwezigheid van levermetastasen, alanineaminotransferase (AST) en aspartaataminotransferase (ALAT) ≤ 2,5x ULN. Als de patiënt levermetastasen heeft, ALAT en ASAT < 5 x ULN.
    8. Totaal serumbilirubine ≤ ULN; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert.
14. Ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het starten van de protocolspecifieke procedure.

Uitsluitingscriteria:

1. Niet-plaveiselhoofd-halskanker
2. Kanker van de neus-keelholte
3. Patiënt die een CDK4/6-remmer heeft gekregen.
4. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van LEE011 (ribociclib) of een combinatiegeneesmiddel
5. Patiënt gebruikt gelijktijdig andere antikankertherapieën.
6. Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet als een grote operatie beschouwd).
7. Patiënt bij wie niet alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie zijn verdwenen volgens NCI CTCAE versie 4.03 Graad <1 (uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia mogen deelnemen aan het onderzoek).
8. Patiënt die radiotherapie ≤ 4 weken of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel heeft gekregen en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van dergelijke therapie (met uitzondering van alopecia) en/of van wie ≥ 25% (R.E. Ellis 1961) van het beenmerg werd bestraald.
9. Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker.

10. Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

    • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de onderzoeksbehandeling
    • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzyminducerende anti-epileptische medicatie voor hersenmetastasen.
11. Patiënt heeft een verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm)
12. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht)
13. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties enz.)

14. Patiënt heeft een actieve hartaandoening of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie, waaronder een van de volgende:

    • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening.
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
    • Gedocumenteerde cardiomyopathie
    • Patiënt heeft een linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%, zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO)
    • Geschiedenis van hartritmestoornissen, bijv. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsstoornissen in de voorgaande 12 maanden van screening.
    • Bij screening een van de volgende cardiale parameters: bradycardie (hartslag < 50 in rust), tachycardie (hartslag > 90 in rust), PR-interval > 220 msec, QRS-interval > 109 msec of QTcF > 450 msec.
    • Aangeboren lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
    • Systolische bloeddruk >160 of <90 mmHg bij screening
    • Bradycardie (hart < 50 in rust), door ECG of pols, bij screening
15. Bij screening, onvermogen om het QTcF-interval op het ECG te bepalen (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTcF >450 msec (met behulp van Fridericia's correctie). Allemaal zoals bepaald door screening-ECG (gemiddelde van ECG's in drievoud)
16. Patiënt met een Child-Pugh-score B of C

17. Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan 7 dagen voor aanvang van de behandeling niet worden stopgezet (zie bijlage 1 voor details):

    • Dat zijn bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5. waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
    • Die een bekend risico hebben om het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te veroorzaken.
    • Die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5.
    • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen

18. Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die nog niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling.

    • De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses, topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire)

19. Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan.
20. Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van wat langer is

21. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn

    • Combinatie van een van de volgende twee (a+b of a+c of b+c)

      1. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
      2. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
      3. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil In geval van gebruik van orale anticonceptie, moeten vrouwen stabiel op dezelfde pil hebben gezeten voordat ze de studiebehandeling innamen .

    Opmerking: Orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode van anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie.

    Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.]

22. Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 30 dagen na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
23. Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen.