Estudo de LEE011plus Cetuximabe em Pacientes com Câncer de Cabeça e Pescoço (CETLEE011)

Critério de inclusão:

1. Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço recorrente e/ou metastático não passível de tratamento curativo com cirurgia e/ou quimioterapia e/ou radioterapia.
2. Tumores HPV negativos
3. O tratamento prévio com terapia baseada em anti-EGFR é permitido
4. Doença mensurável, ou seja, pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 (As lesões tumorais previamente irradiadas ou submetidas a outra terapia locorregional só serão consideradas mensuráveis ​​se a progressão da doença no local tratado após o término da terapia estiver claramente documentada).
5. Doença progressiva dentro de 1 ano após quimioterapia de primeira linha à base de platina administrada como parte do tratamento curativo multimodal ou em ambiente paliativo ou pacientes não elegíveis para terapia com platina.
6. Tumor facilmente acessível para uma biópsia
7. Status de desempenho ECOG 0-1, em condição médica estável
8. Os pacientes devem ter uma sobrevida esperada de pelo menos 3 meses.
9. Tecido tumoral embebido em parafina disponível para imuno-histoquímica
10. Os pacientes devem ter mais de 18 anos e devem ser capazes de dar consentimento informado por escrito.
11. Mulheres em idade fértil ou pacientes do sexo feminino sexualmente ativas com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina nos 7 dias anteriores à inscrição).
12. Pacientes capazes de engolir cápsulas/comprimidos de ribociclibe

13. O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.
    2. Plaquetas ≥ 100 × 109/L.
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl.
    4. Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos dentro dos limites com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo.
    5. RNI ≤ 1,5.
    6. Creatinina sérica ≤ 1,5 × mg/dL ou depuração de creatinina ≥50 mL/min.
    7. Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (AST) e aspartato aminotransferase (ALT) ≤ 2,5x LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST < 5 x LSN.
    8. Bilirrubina sérica total ≤ LSN; ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
14. Consentimento informado assinado antes de iniciar o procedimento específico do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Câncer não escamoso de cabeça e pescoço
2. câncer de nasofaringe
3. Paciente que recebeu algum inibidor de CDK4/6.
4. O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de LEE011 (ribociclibe) ou medicamento combinado
5. O paciente está usando concomitantemente outra terapia anti-câncer.
6. O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte).
7. Paciente que não teve resolução de todos os efeitos tóxicos agudos da terapia anticancerígena anterior para NCI CTCAE versão 4.03 Grau <1 (exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no estudo).
8. Paciente que recebeu radioterapia ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (com exceção de alopecia) e/ou de quem ≥ 25% (R. E. Ellis 1961) da medula óssea foi irradiada.
9. O paciente tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente.

10. Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que preencham TODOS os seguintes critérios:

    • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
    • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e não recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais.
11. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
12. O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório)
13. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a adesão ao protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.)

14. O paciente tem doença cardíaca ativa ou história de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

    • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronária ou colocação de stent) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores ao rastreio.
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
    • Cardiomiopatia documentada
    • O paciente tem uma Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) < 50%, conforme determinado por varredura de Aquisição Gated Múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
    • História de qualquer arritmia cardíaca, por exemplo, ventricular, supraventricular, arritmias nodais ou anormalidade de condução nos últimos 12 meses de triagem.
    • Na triagem, qualquer um dos seguintes parâmetros cardíacos: bradicardia (frequência cardíaca < 50 em repouso), taquicardia (frequência cardíaca > 90 em repouso), intervalo PR > 220 ms, intervalo QRS > 109 ms ou QTcF > 450 ms.
    • Síndrome do QT longo congênito ou história familiar de síndrome do QT longo
    • Pressão arterial sistólica >160 ou <90 mmHg na triagem
    • Bradicardia (coração < 50 em repouso), por ECG ou pulso, na triagem
15. Na triagem, incapacidade de determinar o intervalo QTcF no ECG (i.e.: ilegível ou não interpretável) ou QTcF >450 ms (usando a correção de Fridericia). Tudo conforme determinado por triagem de ECG (média de ECGs triplicados)
16. Paciente com escore Child-Pugh B ou C

17. O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser interrompido 7 dias antes do início do tratamento (consulte o Apêndice 1 para obter detalhes):

    • Que são conhecidos fortes indutores ou inibidores do CYP3A4/5. incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
    • Que têm um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes.
    • Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5.
    • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos

18. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento.

    • Os seguintes usos de corticosteroides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares)

19. O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida.
20. Participação em um estudo experimental anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo

21. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente

    • Combinação de qualquer um dos dois seguintes (a+b ou a+c ou b+c)

      1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
      2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
      3. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida .

    Nota: Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa.

    As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar.]

22. Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 30 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.
23. O paciente tem um histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento.