Undersøgelse af LEE011plus Cetuximab hos patienter med kræft i hoved og nakke (CETLEE011)

Inklusionskriterier:

1. Tilbagevendende og/eller metastatisk pladecellekræft i hoved og hals, der ikke er modtagelig for helbredende behandling med kirurgi og/eller kemoterapi og/eller stråling.
2. HPV-negative tumorer
3. Tidligere behandling med anti-EGFR-baseret terapi er tilladt
4. Målbar sygdom, dvs. mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier (tumorlæsioner, der tidligere er bestrålet eller udsat for anden lokoregional terapi, vil kun blive betragtet som målbar, hvis sygdomsprogression på det behandlede sted efter afslutning af terapi er klart dokumenteret).
5. Progressiv sygdom inden for 1 år efter førstelinjes platinbaseret kemoterapi givet enten som en del af den multimodale kurative behandling eller i palliative omgivelser eller patienter, der ikke er egnede til platinbehandling.
6. Tumor let tilgængelig for en biopsi
7. ECOG ydeevne status 0-1, i stabil medicinsk tilstand
8. Patienter skal have en forventet overlevelse på mindst 3 måneder.
9. Paraffinindlejret tumorvæv tilgængeligt til immunhistokemi
10. Patienter skal være over 18 år og skal kunne give skriftligt informeret samtykke.
11. Kvinder i den fødedygtige alder eller seksuelt aktive kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal have en negativ graviditetstest (serum eller urin inden for 7 dage før indskrivning).
12. Patienter i stand til at sluge ribociclib kapsler/tabletter

13. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

    1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L.
    2. Blodplader ≥ 100 × 109/L.
    3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dl.
    4. Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor inden for normalgrænser for institutionen eller korrigeret til inden for grænserne med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin.
    5. INR ≤ 1,5.
    6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × mg/dL eller kreatininclearance ≥50 mL/min.
    7. I fravær af levermetastaser er alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) ≤ 2,5x ULN. Hvis patienten har levermetastaser, ALAT og ASAT < 5 x ULN.
    8. Total serumbilirubin ≤ ULN; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.
14. Underskrevet informeret samtykke før påbegyndelse af protokolspecifik procedure.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke-pladeepitel kræft i hoved og hals
2. Nasopharynx cancer
3. Patient, der fik en hvilken som helst CDK4/6-hæmmer.
4. Patienten har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i LEE011 (ribociclib) eller kombinationslægemiddel
5. Patienten bruger samtidig anden kræftbehandling.
6. Patienten har fået foretaget en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation).
7. Patient, der ikke har haft opløsning af alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancerterapi til NCI CTCAE version 4.03 Grad <1 (undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci får lov til at deltage i undersøgelsen).
8. Patient, som har modtaget strålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltbestråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (med undtagelse af alopeci) og/eller fra hvem ≥ 25 % (R. E. Ellis 1961) af knoglemarven blev bestrålet.
9. Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af studielægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft.

10. Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:

    • Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen
    • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzym-inducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser.
11. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion) væsentligt.
12. Patienten har en kendt historie med HIV-infektion (test ikke obligatorisk)
13. Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktiv ubehandlet eller ukontrolleret svampe-, bakterie- eller virusinfektion osv.)

14. Patienten har aktiv hjertesygdom eller en historie med hjertedysfunktion, herunder et af følgende:

    • Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypasstransplantation, koronar angioplastik eller stenting) eller symptomatisk pericarditis inden for 12 måneder før screening.
    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
    • Dokumenteret kardiomyopati
    • Patienten har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO)
    • Anamnese med alle hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet i de foregående 12 måneders screening.
    • Ved screening en af ​​følgende hjerteparametre: bradykardi (puls < 50 i hvile), takykardi (puls > 90 i hvile), PR-interval > 220 msek, QRS-interval >109 msek eller QTcF >450 msek.
    • Medfødt langt QT-syndrom eller familiehistorie med langt QT-syndrom
    • Systolisk blodtryk >160 eller <90 mmHg ved screening
    • Bradykardi (hjerte < 50 i hvile), ved EKG eller puls, ved screening
15. Ved screening, manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet på EKG'et (dvs.: ulæselig eller ikke fortolkelig) eller QTcF >450 msek (ved hjælp af Fridericias korrektion). Alt sammen bestemt ved screening-EKG (gennemsnit af tredobbelte EKG'er)
16. Patient med en Child-Pugh-score B eller C

17. Patienten får i øjeblikket nogen af ​​følgende medicin og kan ikke seponeres 7 dage før starten af ​​behandlingen (se bilag 1 for detaljer):

    • Det er kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4/5. herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummelos, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
    • Som har en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes.
    • Som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5.
    • Urtepræparater/medicin, kosttilskud

18. Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider ≤ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.

    • Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære)

19. Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
20. Deltagelse i en forudgående undersøgelse inden for 30 dage før tilmelding eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst

21. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 8 uger efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Kvindelig sterilisation (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient

    • Kombination af en af ​​de to følgende (a+b eller a+c eller b+c)

      1. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention
      2. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
      3. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/ vaginal stikpille I tilfælde af brug af oral prævention skulle kvinder have været stabile på den samme pille, før de tog undersøgelsesbehandling .

    Bemærk: Orale præventionsmidler er tilladt, men bør bruges sammen med en barrieremetode til prævention på grund af ukendt virkning af lægemiddel-interaktion.

    Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.]

22. Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 30 dage efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
23. Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke.