Studie zu LEE011plus Cetuximab bei Patienten mit Kopf- und Halskrebs (CETLEE011)

Einschlusskriterien:

1. Rezidivierendes und/oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich, das einer kurativen Behandlung mit Operation und/oder Chemotherapie und/oder Bestrahlung nicht zugänglich ist.
2. HPV-negative Tumoren
3. Eine vorherige Behandlung mit einer Anti-EGFR-basierten Therapie ist zulässig
4. Messbare Erkrankung, d. h. mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien (Tumorläsionen, die zuvor bestrahlt oder einer anderen lokoregionalen Therapie unterzogen wurden, gelten nur dann als messbar, wenn das Fortschreiten der Erkrankung an der behandelten Stelle nach Abschluss der Therapie eindeutig dokumentiert ist).
5. Fortschreitende Erkrankung innerhalb eines Jahres nach der Erstlinien-Chemotherapie auf Platinbasis, die entweder als Teil der multimodalen kurativen Behandlung oder im palliativen Setting verabreicht wird, oder bei Patienten, die für eine Platintherapie nicht in Frage kommen.
6. Tumor für eine Biopsie leicht zugänglich
7. ECOG-Leistungsstatus 0-1, in stabilem Gesundheitszustand
8. Die Patienten müssen eine erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten haben.
9. In Paraffin eingebettetes Tumorgewebe für die Immunhistochemie verfügbar
10. Patienten müssen über 18 Jahre alt sein und eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben können.
11. Frauen im gebärfähigen Alter oder sexuell aktive Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben (Serum oder Urin innerhalb der 7 Tage vor der Einschreibung).
12. Patienten, die Ribociclib-Kapseln/-Tabletten schlucken können

13. Der Patient verfügt über eine ausreichende Knochenmarks- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:

    1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/L.
    2. Thrombozyten ≥ 100 × 109/L.
    3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl.
    4. Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium und Phosphor innerhalb der für die Einrichtung normalen Grenzen oder mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation auf innerhalb der Grenzen korrigiert.
    5. INR ≤ 1,5.
    6. Serumkreatinin ≤ 1,5 × mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min.
    7. In Abwesenheit von Lebermetastasen Alaninaminotransferase (AST) und Aspartataminotransferase (ALT) ≤ 2,5x ULN. Wenn der Patient Lebermetastasen hat, ALT und AST < 5 x ULN.
    8. Gesamtserumbilirubin ≤ ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
14. Unterzeichnete Einverständniserklärung vor Beginn des protokollspezifischen Verfahrens.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht-Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich
2. Nasopharynxkrebs
3. Patient, der einen CDK4/6-Inhibitor erhielt.
4. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe von LEE011 (Ribociclib) oder ein Kombinationspräparat
5. Der Patient nimmt gleichzeitig eine andere Krebstherapie.
6. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich nicht von schwerwiegenden Nebenwirkungen erholt (eine Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation).
7. Patient, bei dem nicht alle akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie gemäß NCI CTCAE Version 4.03 Grad <1 abgeklungen sind (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeglichen Grades dürfen an der Studie teilnehmen).
8. Patient, der ≤ 4 Wochen lang eine Strahlentherapie oder eine begrenzte Feldbestrahlung zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten hat und der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (mit Ausnahme von Alopezie) nicht bis zum Grad 1 oder besser erholt hat (mit Ausnahme von Alopezie) und/oder von denen ≥ 25 % (R. E. Ellis 1961) des Knochenmarks bestrahlt wurden.
9. Der Patient leidet an einer gleichzeitigen bösartigen Erkrankung oder einer bösartigen Erkrankung innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienmedikation, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht melanomatösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs.

10. Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:

    • Mindestens 4 Wochen vom vorherigen Abschluss der Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
    • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Einnahme von Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen.
11. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder eine Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption der Studienmedikamente erheblich beeinträchtigen kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
12. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Tests nicht obligatorisch)
13. Der Patient leidet an einer anderen gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. B. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.)

14. Der Patient hat eine aktive Herzerkrankung oder eine Vorgeschichte von Herzfunktionsstörungen, einschließlich einer der folgenden:

    • Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stenting) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
    • Vorgeschichte einer dokumentierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
    • Dokumentierte Kardiomyopathie
    • Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO).
    • Vorgeschichte jeglicher Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Erregungsleitungsstörungen in den letzten 12 Monaten des Screenings.
    • Beim Screening wurde einer der folgenden Herzparameter festgestellt: Bradykardie (Ruheherzfrequenz < 50), Tachykardie (Ruheherzfrequenz > 90), PR-Intervall > 220 ms, QRS-Intervall > 109 ms oder QTcF > 450 ms.
    • Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms
    • Systolischer Blutdruck >160 oder <90 mmHg beim Screening
    • Bradykardie (Herz < 50 in Ruhe), durch EKG oder Puls, beim Screening
15. Beim Screening konnte das QTcF-Intervall im EKG nicht bestimmt werden (d. h. nicht lesbar oder nicht interpretierbar) oder QTcF > 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur). Alle ermittelt durch Screening-EKG (Mittelwert aus dreifachen EKGs)
16. Patient mit einem Child-Pugh-Score B oder C

17. Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Beginn der Behandlung nicht abgesetzt werden (Einzelheiten siehe Anhang 1):

    • Dabei handelt es sich um bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5. einschließlich Grapefruit, Grapefruithybriden, Pummelos, Sternfrüchte und Sevilla-Orangen
    • Bei ihnen besteht ein bekanntes Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes auszulösen.
    • Sie haben ein enges therapeutisches Fenster und werden überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert.
    • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel

18. Der Patient erhält derzeit systemische Kortikosteroide oder hat diese ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten oder hat sich noch nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt.

    • Folgende Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).

19. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes auf Cumarin basierendes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder zu anderen Zwecken. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (NMH) oder Fondaparinux ist zulässig.
20. Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach dem Prüfpräparat, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist

21. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach Absetzen der Studienmedikation hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Völlige Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und gewohnten Lebensstil des Patienten vereinbar ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (chirurgische bilaterale Oophorektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Bei weiblichen Patienten in der Studie sollte der männliche Partner, dem die Vasektomierung unterzogen wurde, der einzige Partner für diesen Patienten sein

    • Kombination einer der beiden folgenden (a+b oder a+c oder b+c)

      1. Verwendung oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütungsmethoden oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate <1 %), zum Beispiel Hormonvaginalring oder transdermale Hormonverhütung
      2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS)
      3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit Spermizidschaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen. Im Falle einer oralen Empfängnisverhütung sollten Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mit der gleichen Pille stabil gewesen sein .

    Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind zulässig, sollten jedoch aufgrund der unbekannten Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden.

    Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. B. altersgemäß, Vorgeschichte vasomotorischer Symptome) oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur durchgeführt wurde. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie wird erst dann davon ausgegangen, dass die Frau nicht gebärfähig ist, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine anschließende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde.]

22. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Arzneimittels und 30 Tage nach Beendigung der Behandlung ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei Männern, denen eine Vasektomie unterzogen wurde, ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
23. Der Patient hat in der Vergangenheit die medizinische Behandlung nicht eingehalten oder war nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen.