Studio di LEE011plus Cetuximab in pazienti con cancro della testa e del collo (CETLEE011)

Criterio di inclusione:

1. Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo recidivante e/o metastatico non suscettibile di trattamento curativo con chirurgia e/o chemioterapia e/o radioterapia.
2. Tumori HPV negativi
3. È consentito un precedente trattamento con terapia a base di anti-EGFR
4. Malattia misurabile, cioè almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (Lesioni tumorali precedentemente irradiate o sottoposte ad altra terapia locoregionale saranno considerate misurabili solo se la progressione della malattia nel sito trattato dopo il completamento della terapia è chiaramente documentata).
5. Malattia progressiva entro 1 anno dalla chemioterapia di prima linea a base di platino somministrata come parte del trattamento curativo multimodale o in ambito palliativo o pazienti non idonei alla terapia con platino.
6. Tumore facilmente accessibile per una biopsia
7. Performance status ECOG 0-1, in condizioni mediche stabili
8. I pazienti devono avere una sopravvivenza attesa di almeno 3 mesi.
9. Tessuto tumorale incluso in paraffina disponibile per immunoistochimica
10. I pazienti devono avere più di 18 anni e devono essere in grado di dare il consenso informato scritto.
11. Le donne in età fertile o le pazienti sessualmente attive con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina nei 7 giorni precedenti l'arruolamento).
12. Pazienti in grado di deglutire capsule/compresse di ribociclib

13. Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L.
    2. Piastrine ≥ 100 × 109/L.
    3. Emoglobina ≥ 9 g/dl.
    4. Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio e fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio.
    5. EUR ≤ 1,5.
    6. Creatinina sierica ≤ 1,5 × mg/dL o clearance della creatinina ≥50 mL/min.
    7. In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5x ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST < 5 x ULN.
    8. Bilirubina sierica totale ≤ ULN; o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
14. Consenso informato firmato prima di iniziare la procedura specifica del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Tumore della testa e del collo non squamoso
2. Cancro al rinofaringe
3. Paziente che ha ricevuto qualsiasi inibitore CDK4/6.
4. Il paziente ha un'ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di LEE011 (ribociclib) o farmaci combinati
5. Il paziente sta utilizzando contemporaneamente altre terapie antitumorali.
6. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore).
7. Pazienti che non hanno avuto risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della precedente terapia antitumorale al grado NCI CTCAE versione 4.03 <1 (eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nello studio).
8. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio e che non si sono ripresi al grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (ad eccezione dell'alopecia) e/o da cui è stato irradiato ≥ 25% (R. E. Ellis 1961) del midollo osseo.
9. - Il paziente presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo.

10. Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:

    • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
    • Tumore del sistema nervoso centrale clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e / o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali.
11. - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue)
12. Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio)
13. Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate ecc.)

14. - Il paziente ha una malattia cardiaca attiva o una storia di disfunzione cardiaca inclusa una delle seguenti:

    • - Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti lo screening.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
    • Cardiomiopatia documentata
    • Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO)
    • Anamnesi di eventuali aritmie cardiache, ad esempio ventricolare, sopraventricolare, aritmie linfonodali o anormalità della conduzione nei precedenti 12 mesi di screening.
    • Allo screening, uno qualsiasi dei seguenti parametri cardiaci: bradicardia (frequenza cardiaca < 50 a riposo), tachicardia (frequenza cardiaca > 90 a riposo), intervallo PR > 220 msec, intervallo QRS > 109 msec o QTcF > 450 msec.
    • Sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo
    • Pressione arteriosa sistolica >160 o <90 mmHg allo screening
    • Bradicardia (cuore < 50 a riposo), all'ECG o al polso, allo screening
15. Allo screening, incapacità di determinare l'intervallo QTcF sull'ECG (cioè: illeggibile o non interpretabile) o QTcF >450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia). Tutto come determinato dall'ECG di screening (media di ECG triplicati)
16. Paziente con punteggio Child-Pugh B o C

17. Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del trattamento (vedere Appendice 1 per i dettagli):

    • Che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4/5. tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
    • Che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta.
    • Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5.
    • Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari

18. - Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ≤ 2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio o che non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento.

    • Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie respiratorie), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari)

19. Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
20. Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo

21. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

    • Combinazione di uno dei due seguenti (a+b o a+c o b+c)

      1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
      2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
      3. Metodi contraccettivi di barriera: Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/della volta) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida .

    Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco.

    Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.]

22. I maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
23. Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso.