Исследование цетуксимаба LEE011plus у пациентов с раком головы и шеи (CETLEE011)

Критерии включения:

1. Рецидивирующая и/или метастатическая плоскоклеточная карцинома головы и шеи, не поддающаяся радикальному лечению хирургическим путем, и/или химиотерапией, и/или лучевой терапией.
2. ВПЧ-отрицательные опухоли
3. Допускается предшествующее лечение анти-EGFR терапией.
4. Измеримое заболевание, т. е. по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1 (опухолевые поражения, ранее облученные или подвергнутые другой местной терапии, будут считаться измеримыми только в том случае, если прогрессирование заболевания в обработанном участке после завершения терапии четко задокументировано).
5. Прогрессирование заболевания в течение 1 года после первой линии химиотерапии на основе платины, проводимой либо как часть мультимодального лечебного лечения, либо в паллиативных условиях, или у пациентов, которым не показана терапия платиной.
6. Опухоль легкодоступна для биопсии
7. Статус ECOG 0-1, в стабильном медицинском состоянии
8. Пациенты должны иметь ожидаемую выживаемость не менее 3 месяцев.
9. Опухолевая ткань, залитая в парафин, доступна для иммуногистохимии
10. Пациенты должны быть старше 18 лет и должны быть в состоянии дать письменное информированное согласие.
11. Женщины детородного возраста или сексуально активные пациентки с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча в течение 7 дней до включения).
12. Пациенты, способные проглотить капсулы/таблетки рибоциклиба

13. У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л.
    2. Тромбоциты ≥ 100 × 109/л.
    3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл.
    4. Калий, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, натрий и фосфор в пределах нормы для учреждения или с поправкой на пределы с добавками до первой дозы исследуемого препарата.
    5. МНО ≤ 1,5.
    6. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × мг/дл или клиренс креатинина ≥50 мл/мин.
    7. При отсутствии метастазов в печень аланинаминотрансфераза (АСТ) и аспартатаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5xВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ < 5 х ВГН.
    8. Общий билирубин сыворотки ≤ ВГН; или общий билирубин ≤ 3,0 х ВГН, или прямой билирубин ≤ 1,5 х ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
14. Подписанное информированное согласие до начала специальной процедуры протокола.

Критерий исключения:

1. Неплоскоклеточный рак головы и шеи
2. Рак носоглотки
3. Пациент, получивший любой ингибитор CDK4/6.
4. Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ LEE011 (рибоциклиб) или комбинированному лекарственному средству.
5. Пациент одновременно использует другую противораковую терапию.
6. Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
7. Пациент, у которого не было разрешения всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии в соответствии с NCI CTCAE версии 4.03, степень <1 (исключение из этого критерия: пациенты с любой степенью алопеции допускаются к участию в исследовании).
8. Пациент, который получил лучевую терапию ≤ 4 недель или ограниченное поле облучения для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата, и который не восстановился до степени 1 или выше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции) и/или у которых было облучено ≥ 25% (R. E. Ellis, 1961) костного мозга.
9. У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченной базально- или плоскоклеточной карциномы, немеланоматозного рака кожи или радикально удаленного рака шейки матки.

10. Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют ВСЕМ из следующих критериев:

    • Не менее 4 недель с момента завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
    • Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг.
11. У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
12. У пациента есть известная история ВИЧ-инфекции (тестирование не является обязательным)
13. У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активные нелеченые или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и т. д.)

14. Пациент имеет активное заболевание сердца или сердечную дисфункцию в анамнезе, включая любое из следующего:

    • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 12 месяцев до скрининга.
    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    • Документально подтвержденная кардиомиопатия
    • У пациента фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
    • Любые сердечные аритмии в анамнезе, например, желудочковые, наджелудочковые, узловые аритмии или нарушение проводимости в течение предыдущих 12 месяцев скрининга.
    • При скрининге любой из следующих сердечных параметров: брадикардия (ЧСС < 50 в покое), тахикардия (ЧСС > 90 в покое), интервал PR > 220 мс, интервал QRS > 109 мс или QTcF > 450 мс.
    • Врожденный синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе
    • Систолическое артериальное давление >160 или <90 мм рт.ст. при скрининге
    • Брадикардия (сердце < 50 в покое), по ЭКГ или пульсу, при скрининге
15. При скрининге невозможно определить интервал QTcF на ЭКГ (т.е. нечитаемый или не интерпретируемый) или QTcF >450 мс (с поправкой Фридериции). Все, как определено при скрининговой ЭКГ (среднее значение трех повторных ЭКГ)
16. Пациент с оценкой по шкале Чайлд-Пью B или C

17. В настоящее время пациент получает любое из следующих лекарств, и его нельзя прекращать за 7 дней до начала лечения (подробности см. в Приложении 1):

    • Это известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5. включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины
    • Имеют известный риск удлинения интервала QT или развития пируэтной тахикардии.
    • Они имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
    • Травяные сборы/лекарства, БАДы

18. Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.

    • Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: разовые дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные)

19. В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
20. Участие в предыдущем исследовательском исследовании в течение 30 дней до включения или в течение 5 периодов полураспада исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше

21. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

    • Комбинация любого из двух следующих (a+b или a+c или b+c)

      1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
      2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
      3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием. .

    Примечание. Оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств.

    Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.]

22. Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 30 дней после прекращения лечения, и не должны иметь ребенка в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
23. Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие.