Studie LEE011plus Cetuximab u pacientů s rakovinou hlavy a krku (CETLEE011)

Kritéria pro zařazení:

1. Recidivující a/nebo metastatický spinocelulární karcinom hlavy a krku, který není vhodný pro kurativní léčbu chirurgickým zákrokem a/nebo chemoterapií a/nebo ozařováním.
2. HPV negativní nádory
3. Předchozí léčba anti-EGFR terapií je povolena
4. Měřitelné onemocnění, tj. alespoň jedna měřitelná léze podle kritéria RECIST 1.1 (Nádorové léze, které byly dříve ozářeny nebo podrobeny jiné lokoregionální terapii, budou považovány za měřitelné pouze tehdy, bude-li jasně zdokumentována progrese onemocnění na léčeném místě po dokončení terapie).
5. Progresivní onemocnění do 1 roku po první linii chemoterapie na bázi platiny podávané buď jako součást multimodální kurativní léčby nebo v paliativním prostředí nebo u pacientů, kteří nejsou vhodní pro léčbu platinou.
6. Nádor snadno dostupný pro biopsii
7. ECOG výkonnostní stav 0-1, ve stabilizovaném zdravotním stavu
8. Pacienti musí mít očekávané přežití alespoň 3 měsíce.
9. Nádorová tkáň zalitá v parafínu dostupná pro imunohistochemii
10. Pacienti musí být starší 18 let a musí být schopni dát písemný informovaný souhlas.
11. Ženy v plodném věku nebo sexuálně aktivní pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč do 7 dnů před zařazením).
12. Pacienti schopni spolknout tobolky/tablety ribociclibu

13. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

    1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l.
    2. Krevní destičky ≥ 100 × 109/l.
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
    4. Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík, sodík a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku.
    5. INR ≤ 1,5.
    6. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min.
    7. Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (AST) a aspartátaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5x ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST < 5 x ULN.
    8. Celkový sérový bilirubin ≤ ULN; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
14. Podepsaný informovaný souhlas před zahájením postupu specifického pro protokol.

Kritéria vyloučení:

1. Neskvamózní rakovina hlavy a krku
2. Rakovina nosohltanu
3. Pacient, který dostal jakýkoli inhibitor CDK4/6.
4. Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku LEE011 (ribociclib) nebo kombinovaný lék
5. Pacient současně užívá jinou protinádorovou léčbu.
6. Pacient prodělal velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).
7. Pacient, u kterého nedošlo k vymizení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové terapie na NCI CTCAE verze 4.03 Stupeň <1 (výjimka z tohoto kritéria: do studie mohou vstoupit pacienti s jakýmkoli stupněm alopecie).
8. Pacient, který dostal radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (s výjimkou alopecie) a/nebo z nichž bylo ozářeno ≥ 25 % (R. E. Ellis 1961) kostní dřeně.
9. Pacient má souběžnou malignitu nebo malignitu během 3 let před zahájením studie s lékem, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku.

10. Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:

    • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
    • Klinicky stabilní tumor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy pro mozkové metastázy.
11. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
12. Pacient má v anamnéze HIV infekci (testování není povinné)
13. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.)

14. Pacient má aktivní srdeční onemocnění nebo má v anamnéze srdeční dysfunkci včetně některého z následujících:

    • Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před screeningem.
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
    • Dokumentovaná kardiomyopatie
    • Pacient má ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo zjištěno skenováním s více hradlovými kanály (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
    • Anamnéza jakékoli srdeční arytmie, např. ventrikulární, supraventrikulární, nodální arytmie nebo abnormalita vedení v předchozích 12 měsících screeningu.
    • Při screeningu kterýkoli z následujících srdečních parametrů: bradykardie (srdeční frekvence < 50 v klidu), tachykardie (srdeční frekvence > 90 v klidu), interval PR > 220 ms, interval QRS > 109 ms nebo QTcF > 450 ms.
    • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT
    • Systolický krevní tlak >160 nebo <90 mmHg při screeningu
    • Bradykardie (srdce < 50 v klidu), na EKG nebo pulsu, při screeningu
15. Při screeningu neschopnost určit QTcF interval na EKG (tj.: nečitelný nebo neinterpretovatelný) nebo QTcF > 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce). Vše, jak je stanoveno screeningovým EKG (průměr trojnásobného EKG)
16. Pacient s Child-Pugh skóre B nebo C

17. Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej vysadit 7 dní před zahájením léčby (podrobnosti viz Příloha 1):

    • Jsou to známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5. včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů
    • U kterých je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes.
    • Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5.
    • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy

18. Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se zcela nezotavil z vedlejších účinků takové léčby.

    • Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, topické aplikace (např. při vyrážce), inhalační spreje (např. při obstrukčních onemocněních dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)

19. Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
20. Účast v předchozí výzkumné studii do 30 dnů před zařazením nebo do 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší

21. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a 8 týdnů po vysazení studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta

    • Kombinace kteréhokoli z následujících dvou (a+b nebo a+c nebo b+c)

      1. Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
      2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
      3. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce před užitím studijní léčby .

    Poznámka: Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce.

    Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.]

22. Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání léku a 30 dnů po ukončení léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
23. Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas.