Anyai hipertrigliceridémia vizsgálat

A terhességi diabetes mellitus (GDM) prevalenciája világszerte növekszik, a fogamzóképes korú nők elhízásának felgyorsulásával, az anyai életkor növekedésével és a nagyon alacsony és nagy születési súlyú (BW) nőstény utódok túlélésének javulásával a modern időkben. A GDM előfordulási aránya bizonyos ázsiai populációkban magasabb, mint a nyugati populációkban. Az indiai dél-indiaiak és a Kuala Lumpur városi felsőoktatási központjában a malajziaiak körében 14, illetve 11,4%, míg a nyugati populációban a GDM az összes terhesség 2-9%-át teszi ki.

Ma már jól bevált, hogy a méhen belüli diabéteszes környezetnek való kitettség mind a 2-es típusú cukorbetegségben (T2DM), mind a GDM-ben szenvedő terhes nőknél megnöveli a cukorbetegség, az elhízás, a metabolikus szindróma és a szív- és érrendszeri betegségek jövőbeli kockázatát az utódokban. Az anyai hiperglikémia mellett a nagyrészt kaukázusi populációkban kimutatták az erős kapcsolatot az anyai pregravid súly/anyai triglicerid (Tg) szint és a magzati növekedés/gyermekkori elhízás/metabolikus szindróma között az utódokban.

A felnőttkori betegségek fejlődési eredetének mechanizmusai azonban kevéssé ismertek. A méhen belüli környezet az epigenom változásain keresztül, amelyek nem járnak a DNS-szekvencia változásával, stimuláló vagy gátló hatást fejthetnek ki a magzati növekedésre és a zsírosodásra6. Feltételezték, hogy a méhen belüli kóros metabolikus közeg olyan magzati epigenetikai változásokat eredményez, mint a DNS-metiláció és a hiszton módosulás, így modulálva a méhen belüli fejlődéshez kapcsolódó biológiai folyamatokat, mint például a génexpresszió, a kromatin hozzáférhetősége, a DNS-replikáció, az imprinting és az emberi betegségek mintázata.

A felnőttek lipotoxicitása jól bevált, és inzulinrezisztencia kialakulásához és a hasnyálmirigy béta-sejt-működési zavarához vezet. Már nagy hangsúlyt fektettek az anyai hiperglikémia terhesség alatti kezelésére. Lehetséges azonban, hogy az anyai hipertrigliceridémia hamarosan a gyermekkori cukorbetegség és elhízás elleni küzdelem terápiás célpontjává válik. A normál terhesség a Tg fiziológiás növekedésével jár a terhesség 10. hetétől kezdődően; a szérum Tg-szintjének 2-3-szoros emelkedésével a 3. trimeszterre. Ezek az emelkedések a VLDL fokozott májtermelésének, az étrendi lipidek megnövekedett bélrendszeri felszívódásának, a csökkent májon kívüli lipoprotein lipáz aktivitás miatti csökkent Tg-clearance-nek és a terhesség alatti csökkent inzulinérzékenységnek tudhatók be. Ennek ellenére ismert, hogy a terhesség alatti Tg-szint magasabb a T2DM-ben és GDM-ben szenvedő nőknél, mint az egészséges terhes kontrolloknál. Az anyai glükóztól független anyai hipertrigliceridémia összefüggésbe hozható a megnövekedett testtömeggel és a magzati zsírosodással a kaukázusi nők utódaiban. Kimutatták, hogy ez az összefüggés igaz a GDM-ben szenvedő nőkre, valamint a normál glükóztoleranciában (NGT) szenvedő nőkre, de a GDM kockázati tényezői. Az anyai hipertrigliceridémiát még a preeclampsiával is összefüggésbe hozták. Valójában az a tény, hogy Langer és munkatársai bebizonyították, hogy az inzulinterápia alacsonyabb makroszómia arányt eredményez elhízott GDM nőkben, mint a diéta, az egyenértékű glikémiás kontroll ellenére, úgy tűnik, hogy azt jelzi, hogy a glükózon kívül más metabolikus célpontok is szerepet játszanak, amelyeket az inzulinterápia modulál. Nagyon valószínű, hogy ez a „láthatatlan” metabolikus változó az anyai triglicerid.

Az utódok metabolikus szindróma (MS) kialakulásának korai előrejelzőinek meghatározása lehetővé teszi a célzott gyermekkori beavatkozási programokat. Nyugati populációkban megállapították, hogy a pregravid anyai BMI a gyermekkori elhízás/SM erős független előrejelzője, míg a születési súly és a GDM önmagában rossz korrelációja az utódok elhízásának és a metabolikus szindróma kockázatának. Boney és munkatársai kaukázusi utódokból álló kohorszában, akiket 6 éves koruktól értékeltek, például a terhességi korhoz képest nagy (LGA) státusz és az anyai GDM kombinációja a 11 éves utódok inzulinrezisztenciájának 10,4-es OR-értékével és az SM fokozott prevalenciájával járt együtt. bármely életkorban. Azonban az SM prevalenciája az utódok körében nem különbözött szignifikánsan az NGT-ben szenvedő anyák utódai között, függetlenül attól, hogy LGA/átlag a terhességi korhoz (AGA), és a GDM anyák AGA utódai között. Egyedül az anyai GDM és a születéskori LGA sem járt független inzulinrezisztenciával. Az anyai elhízás önmagában azonban egymástól függetlenül körülbelül kétszeresére növelte az SM kockázatát 11 éves korig, míg a GDM-státusz önmagában nem. Az MS kialakulásának kockázata a GDM utódokban eltért az LGA és AGA státusúak között 7 éves korban, így mire ezek a gyerekek 11 évesek lettek, a kockázat 3,6-szor nagyobb volt LGA-ban, mint a GDM anyák AGA utódjaiban. A születéskor LGA-státusszal rendelkező GDM-utódok riasztóan 50%-a 4-ből legalább 2-ben szenvedett SM-et 6 és 11 éves kor között bármely életkorban. Ezek az asszociációk és kapcsolatok azonban kevésbé jól körülhatárolhatók az ázsiai populációkban. Ezen túlmenően, ezen adatok nagy része, beleértve Boney és munkatársai adatait is, a GDM diagnosztikai definícióin alapul, amelyek a HAPO-tanulmányból nyert bizonyítékok óta megváltoztak. Lehetséges, hogy a malajziai GDM-utódoknál nagyobb a metabolikus szindróma kockázata 7 évesnél fiatalabb életkorban, és ezért beavatkozási programokra van szükségük az iskolába járás előtt. Ezért olyan vizsgálatokra van szükség, amelyek a helyi malajziai környezetben a GDM-utódok metabolikus egészségét értékelik a GDM jelenlegi diagnosztikai kritériumai alapján, amelyek lehetővé teszik a helyi környezethez szabott és helyi adatokon alapuló, hatékonyabb beavatkozási programokat. A kaukázusi és hongkongi kínai utódok esetében arra is van bizonyíték, hogy az in utero hyperinsulinaemia a gyermekkori kóros glükóztolerancia független előrejelzője. Hongkongi kínai utódoknál a köldökzsinórvér-inzulin nagyon előre jelezte a kóros glükóztoleranciát 8 évesnél idősebb gyermekeknél (OR 6,12), míg a 4 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél nem, ami azt jelzi, hogy az ázsiaiaknál is a testtömeg rossz korai előrejelzője az anyagcsere kockázatának. diszfunkció. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a dyslipidaemia megelőzi a dysglikémia kialakulását GDM anyák utódaiban, de finom különbségek vannak a kaukázusi és ázsiaiak között a tekintetben, hogy a lipidprofil melyik összetevője károsodott. Tanulmányok kimutatták, hogy a hipertrigliceridémia gyakrabban fordul elő, mint a diszglikémia a 7-11 éves kaukázusi GDM utódokban, míg az alacsony HDL gyakrabban fordul elő a 8 éves hongkongi kínai GDM utódokban.

A leptin az elhízás és a cukorbetegség patogenezisében ismert jelölt gén. A zsírsejtek és a placenta szövetei választják ki, és részt vesz az energia-anyagcserében és az inzulinérzékenység szabályozásában. A leptinszint emelkedik elhízás, cukorbetegség és terhesség esetén. Kimutatták, hogy az OGTT utáni 2 órával a glükózszintek korrelálnak a placenta leptin gén metilációs szintjével olyan terhes nőknél, akiknek csökkent glükóztoleranciája van, és a fokozott placenta leptin gén metilációja a magzati leptin gén expressziójának csökkenésével jár. A 2 órás plazma glükóz azonban csak 19-28% közötti DNS-metilációs variabilitást magyaráz a leptin gén lókuszban. Az anyai hipertrigliceridémia és a placenta leptin gén metilációja/leptin gén expressziója közötti kapcsolatot azonban nem vizsgálták ennyire. Lehetséges, hogy az anyai trigliceridszintek a placenta leptingén-metilációjának megváltozásával is összefüggésbe hozhatók, ami fokozott magzati zsírosodáshoz vezet. Ezek a leptingén DNS-metilációs adaptációiban bekövetkező változások potenciálisan fontosak, mivel részei lehetnek annak a mechanizmusnak, amelyben az in utero diabéteszes környezet magzati programozást eredményez, azaz olyan állandó változásokat idéz elő az utódok sejtszerkezetében vagy működésében, amelyek felnőttkori metabolikus diszfunkcióhoz/elhízáshoz vezetnek. . A plazmaleptinről ismert, hogy fontos neurotróf szerepet játszik a hipotalamusz fejlődésében. Feltételezték, hogy a méhen belüli leptin homeosztázis megváltozása megzavarhatja a neuronális kapcsolatokat a sejtmagok között, amelyek szabályozzák az energiaegyensúlyt és az étvágyat a hipotalamuszban, ami elhízáshoz vezethet.

Az inzulinrezisztencia a T2DM kulcsfontosságú jellemzője, és szerepet játszik a betegség korai patogenezisében. A 29-es mikro-RNS szerepet játszik az inzulinrezisztencia kialakulásában 2-es típusú cukorbetegségben in vitro. A mikro-RNS-ek kicsi, nem transzlált/nem kódoló RNS-ek, amelyek negatívan szabályozzák az mRNS transzlációt. A MiRNS-ek olyan biológiai funkciókban vesznek részt, mint a sejtnövekedés és -proliferáció, fejlődés, differenciálódás, organogenezis és anyagcsere, ezért a cukorbetegség patogeneziséhez kapcsolódnak. Adipocita sejtvonalakkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a miRNS 29 (a,b,c) család genetikai felszabályozása és túlzott expressziója fordul elő hiperglikémia jelenlétében, és ez az inzulin jelátvitel gátlásával blokkolja a zsírsejtek inzulin által stimulált glükózfelvételét. az Akt útvonalat (és ezáltal a GLUT4 expresszióját a sejtmembrán felszínén). Az inzulinrezisztencia patkánymodelljében a MiRNS 29 a vázizomzatban is felszabályozott. Arra is van bizonyíték, hogy a miRNS 29 emelkedett magas NEFA-szint esetén, és ez a vázizomzat inzulinrezisztenciájához vezet (nem publikált adatok, személyes kommunikáció, Zierath IDF 2013). A vázizom az étkezés utáni glükózfelvétel elsődleges helye, amely az inzulin által közvetített glükóz plazmából történő eltávolításának 75%-át teszi ki. Az emelkedett miR29 csökkent inzulinszekrécióval is összefügg. A miRNS 29-et az inzulinrezisztenciával és az emelkedett NEFA-val összekapcsoló humán in vivo bizonyíték azonban hiányzik. A terhesség meta-gyulladásos állapot, amely az elhízott és dysglikémiás nőknél jelentősen emelkedett triglicerid-, citokinek- és NEFA-szinttel jár. Lehetséges, hogy a magzati expozíció magas NEFA-szinttel terhességi cukorbetegségben szenvedő nőknél magasabb magzati miRNS 29-et eredményez a születéskor, ami pozitívan korrelál az inzulinrezisztencia méréseivel, mint például a HOMA2-%S. Ebből a glükolipotoxikus környezetből a szüléssel történő eltávolítás az idő múlásával a miRNS 29 csökkenését és az inzulinrezisztencia csökkenését eredményezheti.

Mindazonáltal kevés olyan prospektív nagy tanulmány létezik, amelyek a GDM-ben szenvedő ázsiai anyáknál a pregravid BMI/anyai hipertrigliceridémia és az utódok születéskor és gyermekkorban tapasztalható anyagcsere-egészsége közötti kapcsolatot vizsgálják. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre GDM-ben szenvedő koreai nőkről és NGT-ben szenvedő, de pozitív diabéteszes szűrési eredményeket mutató japán terhes nőkről, de kevés kutatást végeztek Délkelet-Ázsiában. Ezenkívül ezek az ázsiai tanulmányok csak az anyai triglicerid és a testtömeg közötti kapcsolatot vizsgálták, az utódok testösszetételét azonban nem. Az anyai hipertrigliceridémiát összefüggésbe hozták a születéskor megnövekedett testtömeggel és zsírossággal, de nagyon kevés tanulmány vizsgálta az anyai hipertrigliceridémia és a gyermekkori testtömeg/elhízás közötti összefüggést akár ázsiai, akár kaukázusi populációban. Még a nyugati populációkban sem létezik konszenzus az anyai trigliceridszint normál tartományában a terhesség különböző szakaszaiban. Tekintettel arra a jól bevált tényre, hogy a felnőttek zsírosodása nagyobb az ázsiaiakban, mint az azonos BMI-vel rendelkező kaukázusiakban, feltételezhető, hogy az anyai hiperlipidémia és az utódok zsírosodása, valamint az anyagcsere egészsége közötti kapcsolat erősebb lesz az ázsiaiakban. Köztudott, hogy az ázsiai anyáknál kétszer nagyobb valószínűséggel fordul elő GDM alacsonyabb BMI mellett. Valójában már van néhány bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az anyai trigliceridszint és a születési súly közötti összefüggés erősebb az ázsiai születésű GDM nőknél, mint az ausztráliai és európai születésű anyáknál. Az is előfordulhat, hogy a malajziai anyák, akiknek BMI-je a nem elhízott tartományba esik a kaukázusi anyák esetében, azaz 23-30 kg/m2 testtömegű, metabolikus diszfunkcióval rendelkező utódok születhetnek. Ezeket az asszociációkat nem vizsgálták maláj, kínai és indiai származású malajziai GDM-utódokon. Az utóbbi időben felismerték az anyai táplálkozásnak a magzati epigenetikai változásokon keresztül gyakorolt, generációkon átívelő hatását az utódok anyagcsere-egészségére. Tekintettel a társadalmi-gazdasági fejlődés jelenlegi és történelmi különbségeire, amelyek hatással vannak a népesség egészségére/vagyonára Nyugat-Európa/Észak-Amerika és az olyan országok között, mint India, Kína és Malajzia, ésszerű lenne azt feltételezni, hogy az anyai hipertrigliceridémia nagyobb hatással lehet a az utódok egészsége a fejlődő országokban a szegénységből a relatív gazdagságba való hirtelen átmenettel. Érdemes megvizsgálni az anya terhesség alatti metabolikus jellemzői és az utódok anyagcsere-egészsége, növekedése és fejlődése közötti kapcsolatot a kínai és indiai malajziaiaknál, mivel ezek a kapcsolatok eltérhetnek a Koreában, Japánban, Hongkongban, Kínában és Indiában végzett vizsgálatok eredményeitől. a társadalmi-gazdasági fejlődés markánsan eltérő történelmi pályái még az ázsiai országokban is. Nagyon kevés munka történt a maláj származású GDM-es anyák körében is, mivel ez az etnikai csoport főleg csak Délkelet-Ázsiában található, azaz. Malajzia és Indonézia.

Ezt szem előtt tartva, prospektív megfigyeléses longitudinális kohorszvizsgálatot terveztünk, hogy megvizsgáljuk a pregravid BMI és az anyai hipertrigliceridémia összefüggéseit ázsiai GDM anyáknál a placenta leptin génjének placenta epigenetikai változásaival és az utódok születéskor/gyermekkorában bekövetkező zsírosodással/metabolikus funkcióval. Célunk volt továbbá a köldökzsinórvér miRNS29 értékelése születéskor és 6 hónapos korban. Ez a tanulmány a 2. és 3. trimeszter szérum triglicerid-tartományát is értékeli normál glükóztoleranciával rendelkező, sovány és elhízott ázsiai terhes nőknél. A tanulmányhoz 5 tudományág kutatóinak részvétele szükséges: szülészet, genetika, neonatológia, gyermek-endokrinológia és felnőtt endokrinológia.