Estudo de Hipertrigliceridemia Materna

A prevalência de diabetes melito gestacional (DMG) em todo o mundo está aumentando, com taxas aceleradas de obesidade em mulheres em idade reprodutiva, aumento da idade materna e melhor sobrevivência de filhos do sexo feminino de muito baixo e alto peso (PN) nos tempos modernos. Sabe-se que as taxas de prevalência de DMG são mais altas em algumas populações asiáticas em comparação com as populações ocidentais. A taxa de incidência entre os indianos do sul da Índia e os malaios em um centro terciário urbano em Kuala Lumpur é de 14 e 11,4%, respectivamente, enquanto nas populações ocidentais o DMG representa apenas 2-9% de todas as gestações.

Está agora bem estabelecido que a exposição a um meio diabético intra-uterino, tanto em mulheres grávidas com diabetes tipo 2 (DM2) quanto naquelas com DMG, aumenta o risco futuro de diabetes, obesidade, síndrome metabólica e doença cardiovascular na prole. Além da hiperglicemia materna, foi demonstrada uma forte ligação entre o peso materno pré-gravídico/os níveis de triglicerídeos (Tg) maternos e o crescimento fetal/obesidade infantil/síndrome metabólica na prole em populações predominantemente caucasianas.

Os mecanismos das origens do desenvolvimento da doença no adulto, entretanto, são pouco compreendidos. O ambiente in utero por meio de alterações no epigenoma que não envolvem alterações na sequência do DNA pode exercer efeitos estimuladores ou inibitórios sobre o crescimento e adiposidade fetal6. Foi proposto que um meio metabólico patológico in utero resulta em alterações epigenéticas fetais, como metilação do DNA e modificação de histonas, modulando assim processos biológicos relacionados ao desenvolvimento intrauterino, como expressão gênica, acessibilidade à cromatina, replicação do DNA, imprinting e padrões de doenças humanas.

A lipotoxicidade em adultos está bem estabelecida para resultar no desenvolvimento de resistência à insulina e disfunção das células beta pancreáticas. Muita ênfase já foi dada ao manejo da hiperglicemia materna durante a gravidez. É possível, entretanto, que a hipertrigliceridemia materna, por outro lado, logo se torne um alvo terapêutico na luta contra o diabetes infantil e a obesidade. A gravidez normal está associada a um aumento fisiológico da Tg a partir da 10ª semana de gestação; com um aumento de 2-3 vezes nos níveis séricos de Tg no 3º trimestre. Essas elevações podem ser atribuídas ao aumento da produção hepática de VLDL, aumento da absorção intestinal de lipídios dietéticos, redução da depuração de Tg devido à diminuição da atividade da lipoproteína lipase extra-hepática e redução da sensibilidade à insulina durante a gravidez. Mesmo assim, sabe-se que os níveis de Tg durante a gravidez são maiores em mulheres com DM2 e DMG quando comparadas com gestantes saudáveis. A hipertrigliceridemia materna independente da glicose materna tem sido associada ao aumento do peso corporal e à adiposidade fetal em filhos de mulheres caucasianas. Essa associação demonstrou ser verdadeira em mulheres com DMG, bem como naquelas com tolerância normal à glicose (NGT), mas fatores de risco para DMG. A hipertrigliceridemia materna já foi associada à pré-eclâmpsia. De fato, o fato de Langer et al ter demonstrado que a terapia com insulina resulta em taxas de macrossomia mais baixas em mulheres com DMG obesas do que a terapia dietética, apesar do controle glicêmico equivalente, parece indicar que algum outro alvo metabólico além da glicose que é modulada pela terapia com insulina está em jogo. É altamente provável que essa variável metabólica “invisível” seja o triglicerídeo materno.

Determinar os preditores precoces do desenvolvimento da síndrome metabólica (SM) na prole permitirá programas de intervenção direcionados à infância. Em populações ocidentais, foi estabelecido que o IMC materno pré-gravidez é um forte preditor independente de obesidade infantil/EM, enquanto o peso ao nascer e DMG sozinhos são correlatos fracos de obesidade infantil e risco de síndrome metabólica. Na coorte de Boney et al de filhos caucasianos que foram avaliados a partir dos 6 anos de idade, por exemplo, a combinação de status grande para a idade gestacional (GIG) e DMG materno foi associada a OR de 10,4 de resistência à insulina em filhos aos 11 anos de idade e aumento da prevalência de EM em qualquer idade. No entanto, a prevalência de SM na prole não foi significativamente diferente entre a prole de mães com NGT seja GIG/média para a idade gestacional (AIG) e a prole AIG de mães com DMG. Nem foram DMG materno sozinho e LGA no nascimento independentemente associados com resistência à insulina. A obesidade materna sozinha, no entanto, conferiu de forma independente um aumento aproximado no risco de MS de 2 vezes aos 11 anos de idade, enquanto o status GDM sozinho não. O risco de desenvolver SM em filhos DMG divergiu entre aqueles com status GIG e AIG aos 7 anos, de modo que, quando essas crianças tinham 11 anos, o risco era 3,6 vezes maior em filhos GIG em comparação com filhos AIG de mães DMG. De forma alarmante, 50% dos descendentes de DMG que tinham status LGA ao nascer tinham pelo menos 2 de 4 critérios de EM em qualquer idade entre 6 e 11 anos. Essas associações e relações, entretanto, são menos bem delineadas em populações asiáticas. Além disso, muitos desses dados, incluindo os de Boney et al, são baseados em definições diagnósticas de DMG que foram alteradas desde as evidências obtidas no estudo HAPO. É possível que os descendentes de DMG da Malásia possam desenvolver um risco maior de síndrome metabólica em uma idade inferior a 7 anos e, portanto, requeiram programas de intervenção antes da idade de frequência escolar. Daí a necessidade de estudos avaliando a saúde metabólica em descendentes de DMG no cenário local da Malásia com base nos critérios diagnósticos atuais de DMG que permitirão programas de intervenção mais eficazes adaptados ao cenário local e com base em dados locais. Há também evidências em descendentes caucasianos e chineses de Hong Kong de que a hiperinsulinemia in utero é um preditor independente de tolerância anormal à glicose na infância. Em descendentes de chineses de Hong Kong, a insulina do cordão umbilical foi muito preditiva de tolerância anormal à glicose em crianças de 8 anos (OR 6,12), enquanto BW > 4kg não foi, indicando talvez que também em asiáticos, o BW é um mau preditor precoce de risco de problemas metabólicos. disfunção. Evidências indicam que a dislipidemia precede o desenvolvimento de disglicemia em filhos de mães com DMG, mas que existem diferenças sutis entre caucasianos e asiáticos com relação a qual componente do perfil lipídico está prejudicado. Estudos demonstraram que a hipertrigliceridemia é mais prevalente do que a disglicemia em descendentes caucasianos com DMG de 7 a 11 anos, enquanto o HDL baixo é mais comum em descendentes de DMG chineses de Hong Kong com 8 anos.

A leptina é um gene candidato estabelecido para a patogênese da obesidade e diabetes. É secretada pelos adipócitos e tecido placentário e está envolvida no metabolismo energético e no controle da sensibilidade à insulina. Os níveis de leptina aumentam na obesidade, diabetes e gravidez. Foi demonstrado que os níveis de glicose 2 horas após o OGTT se correlacionam com os níveis de metilação do gene da leptina placentária em mulheres grávidas com intolerância à glicose e o aumento da metilação do gene da leptina placentária está associado à diminuição da expressão do gene da leptina fetal. A glicose plasmática de 2 horas, no entanto, explica apenas entre 19-28% da variabilidade da metilação do DNA no locus do gene da leptina. A relação entre hipertrigliceridemia materna e metilação placentária do gene da leptina/expressão do gene da leptina, no entanto, não foi bem estudada. É possível que os níveis de triglicerídeos maternos também estejam associados a alterações na metilação do gene da leptina placentária, levando ao aumento da adiposidade fetal. Essas alterações nas adaptações de metilação do DNA do gene da leptina são potencialmente importantes, pois podem fazer parte do mecanismo pelo qual o meio diabético in utero resulta em programação fetal, ou seja, a indução de alterações permanentes na estrutura ou função celular na prole que resulta em disfunção metabólica/obesidade adulta . A leptina plasmática é conhecida por desempenhar um importante papel neurotrófico no desenvolvimento hipotalâmico. Foi levantada a hipótese de que alterações na homeostase da leptina no útero podem interromper as conexões neuronais entre os núcleos que controlam o balanço energético e o apetite no hipotálamo, talvez levando à obesidade.

A resistência à insulina é uma característica chave do DM2 e tem sido implicada na patogênese precoce da doença. O micro-RNA 29 tem sido implicado no desenvolvimento de resistência à insulina no diabetes tipo 2 in vitro. Micro-RNAs são pequenos RNAs não traduzidos/não codificantes que regulam negativamente a tradução do mRNA. Os miRNAs estão envolvidos em funções biológicas, como crescimento e proliferação celular, desenvolvimento, diferenciação, organogênese e metabolismo e, portanto, têm sido associados à patogênese do diabetes. Estudos in vitro com linhagens de células de adipócitos mostraram que a regulação positiva e a superexpressão genética da família miRNA 29 (a,b,c) ocorre na presença de hiperglicemia e que isso bloqueia a captação de glicose estimulada pela insulina pelo adipócito, inibindo a sinalização da insulina via a via Akt (e, portanto, expressão de GLUT4 na superfície da membrana celular). O miRNA 29 também é regulado positivamente no músculo esquelético em um modelo de resistência à insulina em ratos. Há também evidências de que o miRNA 29 é elevado na presença de altos níveis de NEFA e que isso leva à resistência à insulina no músculo esquelético (dados não publicados, comunicação pessoal, Zierath IDF 2013). O músculo esquelético é o principal local de captação de glicose pós-prandial, respondendo por 75% da remoção de glicose mediada por insulina do plasma. O miR29 elevado também está associado à secreção reduzida de insulina. No entanto, faltam evidências in vivo humanas ligando o miRNA 29 à resistência à insulina e NEFA elevado. A gravidez é um estado metainflamatório associado a níveis acentuadamente elevados de triglicerídeos, citocinas e NEFA em mulheres obesas e disglicêmicas. É possível que a exposição fetal a altos níveis de NEFA em mulheres com diabetes gestacional resulte em miRNA 29 fetal elevado no nascimento, o que seria positivamente correlacionado com medidas de resistência à insulina, como HOMA2-%S. A remoção desse meio glicolipotóxico com o parto pode resultar em uma redução no miRNA 29 com o tempo e redução da resistência à insulina.

No entanto, há uma escassez de grandes estudos prospectivos examinando a relação entre IMC pré-gravidez/hipertrigliceridemia materna em mães asiáticas com DMG e a saúde metabólica da prole no nascimento e durante a infância. Dados limitados sobre mulheres coreanas com DMG e mulheres grávidas japonesas com NGT, mas triagens diabéticas positivas estão disponíveis, mas pouca pesquisa foi realizada no Sudeste Asiático. Além disso, esses estudos asiáticos examinaram apenas a ligação entre os triglicerídeos maternos e o peso corporal, mas não a composição corporal dos filhos. A hipertrigliceridemia materna tem sido associada ao aumento do peso corporal e adiposidade ao nascer, mas poucos estudos analisaram a associação entre hipertrigliceridemia materna e peso corporal/adiposidade durante a infância em populações asiáticas ou caucasianas. Não há consenso, mesmo em populações ocidentais, sobre faixas normais de níveis de triglicerídeos maternos em diferentes estágios da gravidez. Dado o fato bem estabelecido de que a adiposidade adulta é maior em asiáticos em comparação com caucasianos com o mesmo IMC, pode-se supor que a associação entre hiperlipidemia materna e adiposidade da prole e saúde metabólica será mais forte em asiáticos. Sabe-se que as mães asiáticas têm duas vezes mais chances de ter DMG com um IMC mais baixo. De fato, já existem algumas evidências de que a correlação entre os níveis de triglicerídeos maternos e o peso ao nascer é mais forte em mulheres com DMG nascidas na Ásia em comparação com mães nascidas na Austrália e na Europa. Também é possível que mães malaias com IMC considerado na faixa não obesa para mães caucasianas, ou seja, 23-30 kg/m2, possam ter filhos com disfunção metabólica. Essas associações não foram estudadas em descendentes malaios de DMG descendentes de malaios, chineses e indianos. Nos últimos tempos, o impacto transgeracional da nutrição materna, por meio de alterações epigenéticas fetais, na saúde metabólica da prole foi reconhecido. Dadas as diferenças, tanto atuais quanto históricas, no desenvolvimento socioeconômico que impactam na saúde/riqueza da população entre a Europa Ocidental/América do Norte e países como Índia, China e Malásia, seria razoável postular que a hipertrigliceridemia materna pode ter um impacto maior na saúde da prole nos países em desenvolvimento com a transição repentina da pobreza para a riqueza relativa. Vale a pena avaliar a relação entre as características metabólicas maternas durante a gravidez e a saúde metabólica, crescimento e desenvolvimento da prole em malaios chineses e indianos, pois essas relações podem diferir daquelas derivadas de estudos feitos na Coréia, Japão, Hong Kong, China e Índia, dada a trajetórias históricas marcadamente diferentes de desenvolvimento socioeconômico até mesmo entre os países asiáticos. Muito pouco trabalho também foi feito entre mães com DMG de ascendência malaia, pois esse grupo étnico é encontrado principalmente no sudeste da Ásia, ou seja, Malásia e Indonésia.

Com isso em mente, projetamos um estudo observacional prospectivo de coorte longitudinal para examinar as associações de IMC pré-gravídico e hipertrigliceridemia materna em mães DMG asiáticas com alterações epigenéticas placentárias no gene da leptina placentária e adiposidade/função metabólica da prole no nascimento/durante a infância. Também pretendemos avaliar o miRNA29 do cordão umbilical ao nascimento e aos 6 meses de idade. Este estudo também avaliará as faixas de triglicerídeos séricos do 2º e 3º trimestre em gestantes asiáticas magras e obesas com tolerância normal à glicose. O estudo exigirá a participação de pesquisadores de 5 disciplinas: obstetrícia, genética, neonatologia, endocrinologia pediátrica e endocrinologia adulta.