Maternal hypertriglyceridæmi undersøgelse

Forekomsten af ​​svangerskabsdiabetes mellitus (GDM) på verdensplan er stigende, med accelererede frekvenser af fedme hos kvinder i den fødedygtige alder, stigende moderens alder og forbedret overlevelse af kvindelige afkom med meget lav og høj fødselsvægt (BW) i moderne tid. GDM-prævalensrater er kendt for at være højere i nogle asiatiske befolkninger sammenlignet med vestlige befolkninger. Incidensraten blandt sydindianere i Indien og malaysere i et bymæssigt tertiært center i Kuala Lumpur er henholdsvis 14 og 11,4 %, mens GDM i vestlige befolkninger kun tegner sig for 2-9 % af alle graviditeter.

Det er nu veletableret, at eksponering for et intrauterint diabetisk miljø, hos både gravide kvinder med type 2-diabetes (T2DM) og dem med GDM, giver øget fremtidig risiko for diabetes, fedme, metabolisk syndrom og hjertekarsygdomme hos afkom. Udover maternel hyperglykæmi er en stærk sammenhæng mellem moderens prægravid vægt/maternal triglycerid (Tg) niveauer og fostervækst/fedme hos børn/metabolisk syndrom hos afkom blevet påvist i overvejende kaukasiske populationer.

Mekanismerne bag voksensygdommens udviklingsmæssige oprindelse er imidlertid dårligt forstået. In utero-miljøet via ændringer i epigenomet, der ikke involverer ændringer i DNA-sekvensen, kan udøve stimulerende eller hæmmende virkninger på fostervækst og fedme6. Det er blevet foreslået, at et patologisk metabolisk miljø in utero resulterer i føtale epigenetiske ændringer såsom DNA-methylering og histonmodifikation, og dermed modulerer biologiske processer relateret til intrauterin udvikling, såsom genekspression, kromatintilgængelighed, DNA-replikation, prægning og menneskelige sygdomsmønstre.

Lipotoksicitet hos voksne er veletableret for at resultere i udvikling af insulinresistens og pancreas beta-celledysfunktion. Der er allerede lagt stor vægt på behandling af maternel hyperglykæmi under graviditet. Det er dog muligt, at maternel hypertriglyceridæmi på den anden side snart vil blive et terapeutisk mål i kampen mod børnediabetes og fedme. Normal graviditet er forbundet med en fysiologisk stigning i Tg fra 10 ugers graviditet og fremefter; med en 2-3 gange stigning i serum-Tg-niveauer i 3. trimester. Disse stigninger kan tilskrives øget leverproduktion af VLDL, øget intestinal absorption af diætlipider, reduceret clearance af Tg på grund af nedsat ekstrahepatisk lipoproteinlipaseaktivitet og reduceret insulinfølsomhed under graviditet. Alligevel er Tg-niveauer under graviditet kendt for at være højere hos kvinder med T2DM og GDM sammenlignet med raske gravide kontroller. Maternel hypertriglyceridæmi uafhængig af maternel glukose er blevet forbundet med øget BW og føtalt fedtindhold hos afkom af kaukasiske kvinder. Denne sammenhæng har vist sig at holde stik hos kvinder med GDM såvel som dem med normal glukosetolerance (NGT), men risikofaktorer for GDM. Maternel hypertriglyceridæmi er endda blevet forbundet med præeklampsi. Faktisk synes det faktum, at Langer et al., har påvist, at insulinterapi resulterer i lavere makrosomi-rater hos overvægtige GDM-kvinder end diætterapi på trods af tilsvarende glykæmisk kontrol at indikere, at et andet metabolisk mål udover glucose, som moduleres af insulinterapi, er i spil. Det er højst sandsynligt, at denne 'usynlige' metaboliske variabel er maternel triglycerid.

Bestemmelse af tidlige prædiktorer for udvikling af metabolisk syndrom (MS) hos afkom vil muliggøre målrettede interventionsprogrammer i barndommen. I vestlige befolkninger er det blevet fastslået, at prægravid maternel BMI er en stærk uafhængig forudsigelse af fedme/MS i barndommen, hvorimod fødselsvægt og GDM alene er dårlige korrelater for afkomsfedme og risiko for metabolisk syndrom. I Boney et al's kohorte af kaukasiske afkom, der blev evalueret fra 6 års alderen, var kombinationen af ​​stor for gestationsalder (LGA) status og maternel GDM forbundet med OR på 10,4 insulinresistens hos afkom i en alder af 11 år og øget forekomst af MS i enhver alder. Imidlertid var forekomsten af ​​MS i afkom ikke signifikant forskellig mellem afkom fra mødre med NGT, uanset om LGA/gennemsnit for gestationsalder (AGA), og AGA-afkom fra GDM-mødre. Heller ikke moder GDM alene og LGA ved fødslen var uafhængigt forbundet med insulinresistens. Maternel fedme alene medførte imidlertid uafhængigt en omtrentlig stigning i risikoen for MS på 2 gange ved 11 års alderen, hvorimod GDM-status alene ikke gjorde det. Risikoen for at udvikle MS i GDM-afkom divergerede mellem dem med LGA- og AGA-status i en alder af 7, så da disse børn var 11 år gamle, var risikoen 3,6 gange større i LGA sammenlignet med AGA-afkom af GDM-mødre. Alarmerende nok havde 50 % af GDM-afkom, der havde LGA-status ved fødslen, mindst 2 ud af 4 kriterier for MS på ethvert alderspunkt mellem 6-11 år. Disse foreninger og relationer er dog mindre velafgrænsede i asiatiske befolkninger. Derudover er mange af disse data, inklusive dem fra Boney et al., baseret på diagnostiske definitioner af GDM, der har ændret sig siden beviserne opnået fra HAPO-studiet. Det er muligt, at malaysiske GDM-afkom kan udvikle en højere risiko for metabolisk syndrom i en alder under 7 år og derfor kræver interventionsprogrammer før skolegangen. Derfor er behovet for undersøgelser, der evaluerer metabolisk sundhed hos GDM-afkom i det lokale malaysiske miljø baseret på nuværende diagnostiske kriterier for GDM, som vil muliggøre mere effektive interventionsprogrammer, der er skræddersyet til de lokale omgivelser og baseret på lokale data. Der er også beviser hos kaukasiske og kinesiske afkom fra Hong Kong, at in utero hyperinsulinemia er en uafhængig forudsigelse for unormal glukosetolerance i barndommen. Hos kinesiske afkom fra Hongkong var navlestrengsblodsinsulin meget forudsigelig for unormal glukosetolerance hos børn i alderen 8 år (ELLER 6,12), hvorimod BW > 4 kg ikke var det, hvilket måske indikerer, at også hos asiater er BW en dårlig tidlig forudsigelse af risikoen for metabolisk dysfunktion. Beviser indikerer, at dyslipidæmi går forud for udvikling af dysglykæmi hos afkom af GDM-mødre, men at der er subtile forskelle mellem kaukasiere og asiater med hensyn til, hvilken komponent af lipidprofilen, der er svækket. Undersøgelser har vist, at hypertriglyceridæmi er mere udbredt end dysglykæmi hos kaukasiske GDM-afkom i alderen 7-11 år, hvorimod lavt HDL er mere almindeligt hos Hong Kong kinesiske GDM-afkom på 8 år.

Leptin er et etableret kandidatgen til patogenesen af ​​fedme og diabetes. Det udskilles af adipocytter og placentavæv og er involveret i energimetabolisme og insulinfølsomhedskontrol. Leptinniveauet er øget ved fedme, diabetes og graviditet. 2 timers post-OGTT glukoseniveauer har vist sig at korrelere med placentale leptin-gen-methyleringsniveauer hos gravide kvinder med nedsat glukosetolerance og øget placental leptin-gen-methylering er forbundet med nedsat føtal leptin-genekspression. 2 timers plasmaglucose forklarer dog kun mellem 19-28% af DNA-methyleringsvariabiliteten ved leptin-gen-locuset. Forholdet mellem maternel hypertriglyceridæmi og placental leptin-gen-methylering/leptin-genekspression er dog ikke blevet undersøgt så godt. Det er muligt, at maternelle triglyceridniveauer også er forbundet med ændringer i placenta leptin-gen-methylering, hvilket fører til øget føtalt fedtindhold. Disse ændringer i leptin-genets DNA-methyleringstilpasninger er potentielt vigtige, da de kan være en del af den mekanisme, hvorved det in utero diabetiske miljø resulterer i fosterprogrammering, dvs. induktion af permanente ændringer i cellulær struktur eller funktion hos afkom, der resulterer i voksen metabolisk dysfunktion/fedme . Plasma leptin er kendt for at spille en vigtig neurotrofisk rolle i hypothalamus udvikling. Det er blevet antaget, at ændringer i leptin-homeostase in utero kan forstyrre neuronale forbindelser mellem kerner, der styrer energibalancen og appetit i hypothalamus, måske føre til fedme.

Insulinresistens er et nøgletræk ved T2DM og har været impliceret i den tidlige patogenese af sygdommen. Micro-RNA 29 er blevet impliceret i udviklingen af ​​insulinresistens ved type 2-diabetes in vitro. Mikro-RNA'er er små utranslaterede/ikke-kodende RNA'er, der negativt regulerer mRNA-translation. MiRNA'er er involveret i biologiske funktioner såsom cellevækst og -proliferation, udvikling, differentiering, organogenese og metabolisme og er derfor blevet forbundet med patogenesen af ​​diabetes. In vitro undersøgelser med adipocytcellelinjer har vist, at genetisk opregulering og overekspression af miRNA 29 (a,b,c) familien forekommer i nærvær af hyperglykæmi, og at dette blokerer insulinstimuleret glukoseoptagelse af adipocytten ved at hæmme insulinsignalering via Akt-vejen (og dermed ekspression af GLUT4 på overfladen af ​​cellemembranen). MiRNA 29 er også opreguleret i skeletmuskulaturen i en rottemodel for insulinresistens. Der er også evidens for, at miRNA 29 er forhøjet ved tilstedeværelse af høje NEFA-niveauer, og at dette fører til skeletmuskulaturens insulinresistens (upublicerede data, personlig kommunikation, Zierath IDF 2013). Skeletmuskulatur er det primære sted for glukoseoptagelse postprandialt, hvilket tegner sig for 75 % af insulinmedieret glukosefjernelse fra plasma. Forhøjet miR29 er også forbundet med reduceret insulinsekretion. Human in vivo-bevis, der forbinder miRNA 29 til insulinresistens og forhøjet NEFA, mangler dog. Graviditet er en meta-inflammatorisk tilstand, der er forbundet med markant forhøjede niveauer af triglycerider, cytokiner og NEFA hos overvægtige og dysglykæmiske kvinder. Det er muligt, at føtal eksponering for høje NEFA-niveauer hos kvinder med svangerskabsdiabetes vil resultere i forhøjet føtalt miRNA 29 ved fødslen, hvilket ville være positivt korreleret med mål for insulinresistens såsom HOMA2-%S. Fjernelse fra dette glucolipotoksiske miljø med fødslen kan resultere i en reduktion i miRNA 29 med tiden og reduceret insulinresistens.

Der er imidlertid mangel på prospektive store undersøgelser, der undersøger forholdet mellem prægravid BMI/maternal hypertriglyceridæmi hos asiatiske mødre med GDM og afkoms metaboliske sundhed ved fødslen og i barndommen. Begrænsede data om koreanske kvinder med GDM og japanske gravide kvinder med NGT, men positive diabetiske skærme er tilgængelige, men kun lidt forskning er blevet udført i Sydøstasien. Derudover undersøgte disse asiatiske undersøgelser kun sammenhængen mellem maternelt triglycerid og BW, men ikke afkoms kropssammensætning. Maternel hypertriglyceridæmi er blevet forbundet med øget BW og fedtindhold ved fødslen, men meget få undersøgelser har set på sammenhængen mellem maternel hypertriglyceridæmi og kropsvægt/fedt i barndommen i enten asiatiske eller kaukasiske befolkninger. Der er ingen konsensus, selv i vestlige befolkninger, om normale intervaller af maternelle triglyceridniveauer på forskellige stadier af graviditeten. I betragtning af det veletablerede faktum, at voksen fedt er større hos asiater sammenlignet med kaukasiere med samme BMI, kunne man antage, at sammenhængen mellem maternel hyperlipidæmi og afkoms fedt og metabolisk sundhed vil være stærkere hos asiater. Asiatiske mødre er kendt for at have dobbelt så stor risiko for at have GDM ved et lavere BMI. Der er faktisk allerede nogle beviser for, at korrelationen mellem moderens triglyceridniveauer og fødselsvægt er stærkere hos asiatiskfødte GDM-kvinder sammenlignet med australske og europæiskfødte mødre. Det er også muligt, at malaysiske mødre med BMI anses for at være i det ikke-overvægtige område for kaukasiske mødre, dvs. 23-30 kg/m2 kan have afkom med metabolisk dysfunktion. Disse associationer er ikke blevet undersøgt hos malaysiske GDM-afkom af malaysisk, kinesisk og indisk afstamning. I nyere tid er den trans-generationelle indvirkning af moderens ernæring, via føtale epigenetiske ændringer, på afkommets metaboliske sundhed blevet anerkendt. I betragtning af forskellene, både nuværende og historiske, i socioøkonomisk udvikling, der påvirker befolkningens sundhed/velstand mellem Vesteuropa/Nordamerika og lande som Indien, Kina og Malaysia, ville det være rimeligt at postulere, at maternel hypertriglyceridæmi kan have en større indvirkning på sundhed for afkom i udviklingslande med den pludselige overgang fra fattigdom til relativ rigdom. Det er værd at evaluere forholdet mellem moderens metaboliske egenskaber under graviditeten og afkoms metaboliske sundhed, vækst og udvikling hos kinesiske og indiske malaysere, da disse forhold kan afvige fra dem, der er afledt af undersøgelser udført i Korea, Japan, Hong Kong, Kina og Indien givet markant forskellige historiske baner for socioøkonomisk udvikling blandt selv asiatiske lande. Der er også udført meget lidt arbejde blandt mødre med GDM af malaysisk afstamning, da denne etniske gruppe hovedsageligt kun findes i Sydøstasien, dvs. Malaysia og Indonesien.

Med dette i tankerne designede vi en prospektiv observationel longitudinel kohorteundersøgelse for at undersøge sammenhænge mellem prægravid BMI og maternel hypertriglyceridæmi hos asiatiske GDM-mødre med placentale epigenetiske ændringer af placentaleptin-genet og afkoms fedt/metabolisk funktion ved fødslen/i barndommen. Vi havde også til formål at evaluere navlestrengsblod miRNA29 ved fødslen og 6 måneders alderen. Denne undersøgelse vil også evaluere serumtriglyceridintervaller i 2. og 3. trimester hos slanke og overvægtige asiatiske gravide kvinder med normal glukosetolerance. Undersøgelsen vil kræve deltagelse af forskere fra 5 discipliner: obstetrik, genetik, neonatologi, pædiatrisk endokrinologi og voksenendokrinologi.