Badanie hipertriglicerydemii matki

Częstość występowania cukrzycy ciążowej (GDM) na całym świecie wzrasta wraz z przyspieszonym tempem otyłości u kobiet w wieku rozrodczym, rosnącym wiekiem matek i poprawą przeżywalności potomstwa płci żeńskiej o bardzo niskiej i wysokiej masie urodzeniowej (BW) we współczesnych czasach. Wiadomo, że wskaźniki rozpowszechnienia GDM są wyższe w niektórych populacjach azjatyckich w porównaniu z populacjami zachodnimi. Wskaźnik zachorowalności wśród Indian południowych w Indiach i Malezyjczyków w miejskim ośrodku szkolnictwa wyższego w Kuala Lumpur wynosi odpowiednio 14 i 11,4%, podczas gdy w populacjach zachodnich GDM stanowi jedynie 2-9% wszystkich ciąż.

Obecnie dobrze wiadomo, że ekspozycja na wewnątrzmaciczne środowisko cukrzycowe, zarówno u kobiet w ciąży z cukrzycą typu 2 (T2DM), jak i kobiet z cukrzycą ciążową, zwiększa przyszłe ryzyko cukrzycy, otyłości, zespołu metabolicznego i chorób sercowo-naczyniowych u potomstwa. Oprócz hiperglikemii u matki, w populacjach głównie rasy kaukaskiej wykazano silny związek między masą ciała matki przed ciążą a stężeniem triglicerydów (Tg) matki a wzrostem płodu/otyłością dziecięcą/zespołem metabolicznym u potomstwa.

Mechanizmy rozwojowych początków chorób dorosłych są jednak słabo poznane. Środowisko in utero poprzez zmiany w epigenomie, które nie obejmują zmian w sekwencji DNA, może wywierać stymulujący lub hamujący wpływ na wzrost płodu i otyłość6. Zaproponowano, że patologiczne środowisko metaboliczne in utero skutkuje zmianami epigenetycznymi płodu, takimi jak metylacja DNA i modyfikacja histonów, modulując w ten sposób procesy biologiczne związane z rozwojem wewnątrzmacicznym, takie jak ekspresja genów, dostępność chromatyny, replikacja DNA, imprinting i ludzkie wzorce chorób.

Powszechnie wiadomo, że lipotoksyczność u dorosłych powoduje rozwój insulinooporności i dysfunkcję komórek beta trzustki. Wiele uwagi poświęcono już leczeniu hiperglikemii u matki w czasie ciąży. Niewykluczone jednak, że hipertrójglicerydemia u matki wkrótce stanie się celem terapeutycznym w walce z cukrzycą i otyłością u dzieci. Prawidłowa ciąża wiąże się z fizjologicznym wzrostem Tg od 10 tygodnia ciąży; z 2-3-krotnym wzrostem poziomu Tg w surowicy do 3. trymestru. Te podwyższenia można przypisać zwiększonej produkcji VLDL w wątrobie, zwiększonemu wchłanianiu lipidów w jelitach, zmniejszonemu klirensowi Tg z powodu zmniejszonej pozawątrobowej aktywności lipazy lipoproteinowej i zmniejszonej wrażliwości na insulinę podczas ciąży. Mimo to wiadomo, że poziomy Tg podczas ciąży są wyższe u kobiet z T2DM i GDM w porównaniu ze zdrowymi ciężarnymi kontrolnymi. Hipertriglicerydemia u matki niezależna od glukozy u matki została powiązana ze zwiększoną masą ciała i otyłością płodu u potomstwa kobiet rasy kaukaskiej. Wykazano, że związek ten jest prawdziwy zarówno u kobiet z GDM, jak i u kobiet z prawidłową tolerancją glukozy (NGT), ale z czynnikami ryzyka GDM. Hipertrójglicerydemia matki została nawet powiązana ze stanem przedrzucawkowym. Rzeczywiście, fakt, że Langer i wsp. wykazali, że terapia insulinowa skutkuje niższym odsetkiem makrosomii u otyłych kobiet z cukrzycą niż terapia dietetyczna pomimo równoważnej kontroli glikemii, wydaje się wskazywać, że w grę wchodzi jakiś inny cel metaboliczny poza glukozą, który jest modulowany przez insulinoterapię. Jest wysoce prawdopodobne, że tą „niewidzialną” zmienną metaboliczną jest trójgliceryd matki.

Określenie wczesnych predyktorów rozwoju zespołu metabolicznego (SM) u potomstwa umożliwi ukierunkowane programy interwencji w dzieciństwie. W populacjach zachodnich ustalono, że BMI matki przed ciążą jest silnym niezależnym predyktorem otyłości u dzieci/stwardnienia rozsianego, podczas gdy sama masa urodzeniowa i GDM są słabymi korelatami otyłości potomstwa i ryzyka wystąpienia zespołu metabolicznego. Na przykład w kohorcie potomstwa rasy kaukaskiej przeprowadzonej przez Boneya i wsp., które oceniano od 6 roku życia, połączenie stanu dużego w stosunku do wieku ciążowego (LGA) i GDM matki wiązało się z OR wynoszącym 10,4 insulinooporności u potomstwa w wieku 11 lat i zwiększoną częstością występowania SM. w każdym wieku. Jednak częstość występowania stwardnienia rozsianego u potomstwa nie różniła się istotnie między potomstwem matek z NGT, niezależnie od tego, czy był to LGA/średni wiek ciążowy (AGA), czy AGA, potomstwem matek z GDM. Również sama GDM matki i LGA przy urodzeniu nie były niezależnie związane z insulinoopornością. Jednak sama otyłość matki niezależnie spowodowała około 2-krotny wzrost ryzyka SM do 11 roku życia, podczas gdy sam status GDM nie. Ryzyko rozwoju stwardnienia rozsianego u potomstwa z cukrzycą ciążową różniło się między potomstwem ze statusem LGA i AGA w wieku 7 lat, tak że w wieku 11 lat ryzyko to było 3,6 razy większe u potomstwa z LGA w porównaniu z potomstwem z AGA matek z GDM. Niepokojąco 50% potomstwa z cukrzycą ciążową, które miało status LGA przy urodzeniu, miało co najmniej 2 z 4 kryteriów SM w dowolnym punkcie wiekowym w wieku od 6 do 11 lat. Te skojarzenia i relacje są jednak mniej dobrze określone w populacjach azjatyckich. Ponadto wiele z tych danych, w tym Boney i wsp., opiera się na diagnostycznych definicjach GDM, które uległy zmianie od czasu uzyskania dowodów z badania HAPO. Jest możliwe, że malezyjskie potomstwo z GDM może wykazywać większe ryzyko zespołu metabolicznego w wieku poniżej 7 lat i dlatego wymaga programów interwencyjnych przed osiągnięciem wieku szkolnego. Stąd potrzeba badań oceniających zdrowie metaboliczne potomstwa z cukrzycą ciążową w lokalnych warunkach malezyjskich w oparciu o aktualne kryteria diagnostyczne cukrzycy ciążowej, które umożliwią skuteczniejsze programy interwencji dostosowane do warunków lokalnych i oparte na lokalnych danych. Istnieją również dowody na to, że u potomstwa rasy kaukaskiej i chińskiej z Hongkongu hiperinsulinemia w macicy jest niezależnym predyktorem nieprawidłowej tolerancji glukozy w dzieciństwie. U potomstwa w Chinach z Hongkongu insulina z krwi pępowinowej była bardzo dobrym wskaźnikiem nieprawidłowej tolerancji glukozy u dzieci w wieku 8 lat (OR 6,12), podczas gdy masa ciała > 4 kg nie, co wskazuje być może, że również u Azjatów masa ciała jest słabym wczesnym predyktorem ryzyka metabolicznego dysfunkcja. Dowody wskazują, że dyslipidemia poprzedza rozwój dysglikemii u potomstwa matek z GDM, ale istnieją subtelne różnice między osobami rasy kaukaskiej i azjatyckiej w odniesieniu do tego, który składnik profilu lipidowego jest zaburzony. Badania wykazały, że hipertrójglicerydemia występuje częściej niż dysglikemia u potomstwa kaukaskiej GDM w wieku 7-11 lat, podczas gdy niski poziom HDL występuje częściej u potomstwa z GDM w Hongkongu w wieku 8 lat.

Leptyna jest uznanym genem kandydującym do patogenezy otyłości i cukrzycy. Jest wydzielana przez adipocyty i tkankę łożyska oraz bierze udział w metabolizmie energetycznym i regulacji wrażliwości na insulinę. Poziom leptyny wzrasta w przypadku otyłości, cukrzycy i ciąży. Wykazano, że 2 godziny po OGTT poziomy glukozy korelują z poziomami metylacji genu leptyny w łożysku u kobiet w ciąży z upośledzoną tolerancją glukozy, a zwiększona metylacja genu leptyny w łożysku jest związana ze zmniejszoną ekspresją genu leptyny u płodu. Stężenie glukozy w osoczu po 2 godzinach wyjaśnia jednak jedynie 19-28% zmienności metylacji DNA w locus genu leptyny. Związek między hipertriglicerydemią matki a metylacją genu leptyny w łożysku / ekspresją genu leptyny nie został jednak tak dobrze zbadany. Możliwe, że poziom triglicerydów u matki jest również związany ze zmianami w metylacji genu leptyny w łożysku, co prowadzi do zwiększonej otyłości płodu. Te zmiany w adaptacjach metylacji DNA genu leptyny są potencjalnie ważne, ponieważ mogą być częścią mechanizmu, za pomocą którego środowisko cukrzycowe in utero powoduje programowanie płodu, tj. . Wiadomo, że leptyna w osoczu odgrywa ważną rolę neurotroficzną w rozwoju podwzgórza. Wysunięto hipotezę, że zmiany homeostazy leptyny in utero mogą zakłócać połączenia neuronalne między jądrami, które kontrolują równowagę energetyczną i apetyt w podwzgórzu, co może prowadzić do otyłości.

Insulinooporność jest kluczową cechą T2DM i odgrywa rolę we wczesnej patogenezie choroby. Mikro-RNA 29 bierze udział w rozwoju oporności na insulinę w cukrzycy typu 2 in vitro. Mikro-RNA to małe nieulegające translacji/niekodujące RNA, które negatywnie regulują translację mRNA. MiRNA są zaangażowane w funkcje biologiczne, takie jak wzrost i proliferacja komórek, rozwój, różnicowanie, organogeneza i metabolizm, a zatem zostały powiązane z patogenezą cukrzycy. Badania in vitro z liniami komórek adipocytów wykazały, że genetyczna regulacja w górę i nadekspresja rodziny miRNA 29 (a, b, c) występuje w obecności hiperglikemii i że blokuje to stymulowany insuliną wychwyt glukozy przez adipocyt poprzez hamowanie sygnalizacji insuliny poprzez szlak Akt (a tym samym ekspresja GLUT4 na powierzchni błony komórkowej). MiRNA 29 jest również regulowany w górę w mięśniach szkieletowych w szczurzym modelu insulinooporności. Istnieją również dowody na to, że poziom miRNA 29 jest podwyższony w obecności wysokiego poziomu NEFA, co prowadzi do insulinooporności mięśni szkieletowych (dane niepublikowane, komunikacja osobista, Zierath IDF 2013). Mięśnie szkieletowe są głównym miejscem wychwytu glukozy po posiłku, odpowiadając za 75% usuwania glukozy z osocza za pośrednictwem insuliny. Podwyższony miR29 jest również związany ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny. Brakuje jednak ludzkich dowodów in vivo łączących miRNA 29 z opornością na insulinę i podwyższonym poziomem NEFA. Ciąża jest metazapalnym stanem związanym ze znacznie podwyższonym poziomem triglicerydów, cytokin i NEFA u kobiet otyłych i z dysglikemią. Możliwe, że narażenie płodu na wysokie poziomy NEFA u kobiet z cukrzycą ciążową spowoduje podwyższenie poziomu miRNA 29 u płodu po urodzeniu, co będzie dodatnio skorelowane z pomiarami oporności na insulinę, takimi jak HOMA2-%S. Usunięcie z tego glukolipotoksycznego środowiska wraz z porodem może skutkować redukcją miRNA 29 z czasem i zmniejszoną opornością na insulinę.

Brakuje jednak prospektywnych dużych badań oceniających związek między BMI przed ciążą/hipertriglicerydemią u matek azjatyckich z cukrzycą ciążową a stanem metabolicznym potomstwa przy urodzeniu iw okresie dzieciństwa. Dostępne są ograniczone dane dotyczące koreańskich kobiet z cukrzycą ciążową i japońskich kobiet w ciąży z NGT, ale z pozytywnym wynikiem badań przesiewowych na cukrzycę, ale przeprowadzono niewiele badań w Azji Południowo-Wschodniej. Ponadto te azjatyckie badania dotyczyły jedynie związku między triglicerydami matki a masą ciała, ale nie dotyczyły składu ciała potomstwa. Hipertriglicerydemia matki była związana ze zwiększoną masą ciała i otyłością po urodzeniu, ale bardzo niewiele badań dotyczyło związku między hipertriglicerydemią matki a masą ciała/otyłością w dzieciństwie w populacjach azjatyckich lub kaukaskich. Nie ma konsensusu, nawet w populacjach zachodnich, co do normalnych zakresów poziomów triglicerydów u matki na różnych etapach ciąży. Biorąc pod uwagę dobrze ugruntowany fakt, że otyłość dorosłych jest większa u Azjatów w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej o tym samym BMI, można postawić hipotezę, że związek między hiperlipidemią matki a otyłością potomstwa i zdrowiem metabolicznym będzie silniejszy u Azjatów. Wiadomo, że matki z Azji są dwukrotnie bardziej narażone na GDM przy niższym BMI. Rzeczywiście, istnieją już pewne dowody na to, że korelacja między poziomem triglicerydów u matki a masą urodzeniową jest silniejsza u kobiet z cukrzycą ciążową urodzonych w Azji w porównaniu z matkami urodzonymi w Australii i Europie. Możliwe jest również, że matki z Malezji, których BMI uważa się za mieszczące się w zakresie bez otyłości dla matek rasy kaukaskiej, tj. 23-30 kg/m2, mogą mieć potomstwo z dysfunkcjami metabolicznymi. Powiązań tych nie badano u malezyjskiego potomstwa GDM pochodzenia malajskiego, chińskiego i indyjskiego. W ostatnich czasach rozpoznano międzypokoleniowy wpływ żywienia matki, poprzez zmiany epigenetyczne płodu, na zdrowie metaboliczne potomstwa. Biorąc pod uwagę różnice, zarówno obecne, jak i historyczne, w rozwoju społeczno-ekonomicznym, który ma wpływ na zdrowie/zamożność populacji między Europą Zachodnią/Ameryką Północną a krajami takimi jak Indie, Chiny i Malezja, uzasadnione byłoby postulowanie, że hipertrójglicerydemia matki może mieć większy wpływ na zdrowia potomstwa w krajach rozwijających się z nagłym przejściem od ubóstwa do względnego bogactwa. Warto ocenić związek między cechami metabolicznymi matki w czasie ciąży a zdrowiem metabolicznym, wzrostem i rozwojem potomstwa u Malezyjczyków chińskich i indyjskich, ponieważ zależności te mogą różnić się od tych pochodzących z badań przeprowadzonych w Korei, Japonii, Hongkongu, Chinach i Indiach, biorąc pod uwagę wyraźnie różne historyczne trajektorie rozwoju społeczno-gospodarczego nawet wśród krajów azjatyckich. Niewiele pracy wykonano również wśród matek z GDM pochodzenia malajskiego, ponieważ ta grupa etniczna występuje głównie tylko w Azji Południowo-Wschodniej, tj. Malezja i Indonezja.

Mając to na uwadze, zaprojektowaliśmy prospektywne obserwacyjne obserwacyjne badanie kohortowe w celu zbadania powiązań BMI przed ciążą i hipertrójglicerydemii u matek u azjatyckich matek z GDM ze zmianami epigenetycznymi łożyska w genie leptyny łożyskowej i otyłością potomstwa / funkcją metaboliczną przy urodzeniu / w dzieciństwie. Chcieliśmy również ocenić miRNA29 krwi pępowinowej przy urodzeniu i 6 miesiącu życia. To badanie będzie również oceniać zakresy triglicerydów w surowicy w drugim i trzecim trymestrze ciąży u szczupłych i otyłych azjatyckich kobiet w ciąży z normalną tolerancją glukozy. W badaniu będą uczestniczyć badacze z 5 dyscyplin: położnictwa, genetyki, neonatologii, endokrynologii dziecięcej i endokrynologii dorosłych.