Maternal hypertriglyceridemistudie

Prevalensen av graviditetsdiabetes mellitus (GDM) ökar över hela världen, med ökad andel fetma hos kvinnor i fertil ålder, ökad moderns ålder och förbättrad överlevnad av kvinnliga avkommor med mycket låg och hög födelsevikt (BW) i modern tid. GDM-prevalensen är känd för att vara högre i vissa asiatiska populationer jämfört med västerländska befolkningar. Incidensfrekvensen bland sydindianer i Indien och malaysier i ett urbant tertiärcentrum i Kuala Lumpur är 14 respektive 11,4 %, medan GDM i västerländska befolkningar endast står för 2-9 % av alla graviditeter.

Det är nu väletablerat att exponering för en intrauterin diabetisk miljö, hos både gravida kvinnor med typ 2-diabetes (T2DM) och de med GDM, ger ökad framtida risk för diabetes, fetma, metabolt syndrom och hjärt-kärlsjukdom hos avkomma. Förutom maternell hyperglykemi har ett starkt samband mellan moderns pregravid vikt/maternal triglyceridnivåer (Tg) och fostertillväxt/barnfetma/metaboliskt syndrom hos avkommor visats i huvudsakligen kaukasiska populationer.

Mekanismerna för utvecklingsursprunget för vuxensjukdomar är dock dåligt förstådda. Miljön i livmodern via förändringar av epigenomet som inte involverar förändringar i DNA-sekvensen kan utöva stimulerande eller hämmande effekter på fostrets tillväxt och fett6. Det har föreslagits att en patologisk metabolisk miljö in utero resulterar i fetala epigenetiska förändringar såsom DNA-metylering och histonmodifiering, vilket modulerar biologiska processer relaterade till intrauterin utveckling, såsom genuttryck, kromatintillgänglighet, DNA-replikation, imprinting och mänskliga sjukdomsmönster.

Lipotoxicitet hos vuxna är väletablerad för att resultera i utveckling av insulinresistens och pankreatisk betacelldysfunktion. Mycket tonvikt har redan lagts på hantering av maternell hyperglykemi under graviditeten. Det är dock möjligt att moderns hypertriglyceridemi å andra sidan snart kommer att bli ett terapeutiskt mål i kampen mot barndiabetes och fetma. Normal graviditet är förknippad med en fysiologisk ökning av Tg från 10 veckors graviditet och framåt; med en 2-3-faldig ökning av serum-Tg-nivåerna i 3:e trimestern. Dessa förhöjningar kan tillskrivas ökad leverproduktion av VLDL, ökad intestinal absorption av lipider i kosten, minskat clearance av Tg på grund av minskad extrahepatisk lipoproteinlipasaktivitet och minskad insulinkänslighet under graviditet. Trots det är Tg-nivåerna under graviditeten kända för att vara högre hos kvinnor med T2DM och GDM jämfört med friska gravida kontroller. Maternell hypertriglyceridemi oberoende av moderns glukos har kopplats till ökad BW och fetalt fett hos avkommor till kaukasiska kvinnor. Detta samband har visat sig stämma hos kvinnor med GDM såväl som de med normal glukostolerans (NGT) men riskfaktorer för GDM. Maternell hypertriglyceridemi har till och med kopplats till havandeskapsförgiftning. Faktum är att det faktum att Langer et al har visat att insulinterapi resulterar i lägre makrosomifrekvenser hos överviktiga GDM-kvinnor än dietterapi trots motsvarande glykemisk kontroll tycks indikera att något annat metaboliskt mål förutom glukos som moduleras av insulinterapi är i spel. Det är mycket troligt att denna "osynliga" metabola variabel är maternell triglycerid.

Att fastställa tidiga prediktorer för utveckling av metabolt syndrom (MS) hos avkommor kommer att möjliggöra riktade interventionsprogram för barndomen. I västerländska populationer har det fastställts att pregravid maternell BMI är en stark oberoende prediktor för barndomsfetma/MS, medan födelsevikt och GDM enbart är dåliga korrelat till avkommans fetma och risk för metabolt syndrom. I Boney et al's kohort av kaukasiska avkommor som utvärderades från 6 års ålder, till exempel, var kombinationen av stor status för gestationsålder (LGA) och moderns GDM associerad med OR på 10,4 insulinresistens hos avkommor vid 11 års ålder och ökad prevalens av MS i alla åldrar. Prevalensen av MS hos avkommor skilde sig dock inte signifikant mellan avkommor till mödrar med NGT oavsett om LGA/medelvärde för graviditetsålder (AGA) och AGA-avkommor från GDM-mödrar. Inte heller var moderns GDM ensam och LGA vid födseln oberoende associerade med insulinresistens. Enbart maternell fetma gav dock oberoende en ungefärlig ökning av risken för MS med 2 gånger vid 11 års ålder, medan GDM-status ensam inte gjorde det. Risken att utveckla MS hos GDM-avkommor skilde sig mellan de med LGA- och AGA-status vid 7 års ålder, så att när dessa barn var 11 år gamla var risken 3,6 gånger större i LGA jämfört med AGA-avkommor till GDM-mödrar. Alarmerande nog hade 50 % av GDM-avkommorna som hade LGA-status vid födseln minst 2 av 4 kriterier för MS i någon ålderspunkt mellan 6-11 år. Dessa associationer och relationer är dock mindre väl avgränsade i asiatiska befolkningar. Dessutom är mycket av dessa data, inklusive de från Boney et al., baserade på diagnostiska definitioner av GDM som har förändrats sedan bevisen erhållits från HAPO-studien. Det är möjligt att malaysiska GDM-avkommor kan utveckla en högre risk för metabolt syndrom vid en ålder som är yngre än 7 år och därför kräver interventionsprogram före skolgångsåldern. Därav behovet av studier som utvärderar metabolisk hälsa hos GDM-avkommor i den lokala malaysiska miljön baserat på nuvarande diagnostiska kriterier för GDM som kommer att möjliggöra mer effektiva interventionsprogram skräddarsydda för den lokala miljön och baserat på lokala data. Det finns också bevis hos kinesiska avkommor från Kaukasus och Hongkong att hyperinsulinemi i livmodern är en oberoende prediktor för onormal glukostolerans i barndomen. Hos kinesiska avkommor från Hongkong var navelsträngsblodsinsulin mycket förutsägande för onormal glukostolerans hos barn i åldern 8 år (ELLER 6,12), medan kroppsvikt > 4 kg inte var det, vilket kanske indikerar att även hos asiater är kroppsvätskor en dålig tidig prediktor för risken för metabolism dysfunktion. Bevis tyder på att dyslipidemi föregår utveckling av dysglykemi hos avkommor till GDM-mödrar, men att det finns subtila skillnader mellan kaukasier och asiater med avseende på vilken komponent av lipidprofilen som är nedsatt. Studier har visat att hypertriglyceridemi är vanligare än dysglykemi hos kaukasiska GDM-avkommor i åldern 7-11 år, medan lågt HDL är vanligare hos Hongkong-kinesiska GDM-avkommor i åldern 8 år.

Leptin är en etablerad kandidatgen för patogenesen av fetma och diabetes. Det utsöndras av adipocyter och placentavävnad och är involverat i energimetabolism och insulinkänslighetskontroll. Leptinnivåerna ökar vid fetma, diabetes och graviditet. 2 timmar efter OGTT glukosnivåer har visat sig korrelera med placenta leptin-gen-metyleringsnivåer hos gravida kvinnor med nedsatt glukostolerans och ökad placental leptin-gen-metylering är associerad med minskat fetalt leptin-genuttryck. 2 timmars plasmaglukos förklarar dock bara mellan 19-28% av DNA-metyleringsvariabiliteten vid leptiingen-lokuset. Förhållandet mellan maternell hypertriglyceridemi och placenta leptin-genmetylering/leptin-genuttryck har dock inte studerats lika väl. Det är möjligt att maternal triglyceridnivåer också är associerade med förändringar i placenta leptin-gen-metylering vilket leder till ökad fetalt fett. Dessa förändringar i leptiingen-DNA-metyleringsanpassningar är potentiellt viktiga eftersom de kan vara en del av mekanismen varigenom den in utero-diabetiska miljön resulterar i fosterprogrammering, dvs. induktion av permanenta förändringar i cellstruktur eller funktion hos avkomma som resulterar i metabolisk dysfunktion/fetma hos vuxna . Plasmaleptin är känt för att spela en viktig neurotrofisk roll i hypotalamisk utveckling. Det har antagits att förändringar av leptinhomeostas i livmodern kan störa neuronala förbindelser mellan kärnor som kontrollerar energibalansen och aptiten i hypotalamus, kanske leder till fetma.

Insulinresistens är en nyckelfunktion hos T2DM och har varit inblandad i den tidiga patogenesen av sjukdomen. Micro-RNA 29 har varit inblandat i utvecklingen av insulinresistens vid typ 2-diabetes in vitro. Mikro-RNA är små oöversatta/icke-kodande RNA som negativt reglerar mRNA-translation. MiRNA är involverade i biologiska funktioner såsom celltillväxt och -proliferation, utveckling, differentiering, organogenes och metabolism och har därför kopplats till patogenesen av diabetes. In vitro-studier med adipocytcellinjer har visat att genetisk uppreglering och överuttryck av miRNA 29 (a,b,c)-familjen sker i närvaro av hyperglykemi och att detta blockerar insulinstimulerat glukosupptag av adipocyten genom att hämma insulinsignalering via Akt-vägen (och därmed uttryck av GLUT4 på ytan av cellmembranet). MiRNA 29 är också uppreglerad i skelettmuskulaturen i en råttmodell av insulinresistens. Det finns också bevis för att miRNA 29 är förhöjt i närvaro av höga NEFA-nivåer och att detta leder till skelettmuskelns insulinresistens (opublicerade data, personlig kommunikation, Zierath IDF 2013). Skelettmuskulaturen är den primära platsen för glukosupptag postprandialt, och står för 75 % av insulinmedierat glukosavlägsnande från plasma. Förhöjt miR29 är också associerat med minskad insulinsekretion. Humant in vivo-bevis som kopplar miRNA 29 till insulinresistens och förhöjd NEFA saknas dock. Graviditet är ett metainflammatoriskt tillstånd som är associerat med markant förhöjda nivåer av triglycerider, cytokiner och NEFA hos överviktiga och dysglykemiska kvinnor. Det är möjligt att fostrets exponering för höga NEFA-nivåer hos kvinnor med graviditetsdiabetes kommer att resultera i förhöjt fetalt miRNA 29 vid födseln, vilket skulle vara positivt korrelerat med mått på insulinresistens såsom HOMA2-%S. Borttagning från denna glukolipotoxiska miljö med förlossning kan resultera i en minskning av miRNA 29 med tiden och minskad insulinresistens.

Det finns dock en brist på prospektiva stora studier som undersöker sambandet mellan pregravid BMI/maternell hypertriglyceridemi hos asiatiska mödrar med GDM, och den metaboliska hälsan hos avkommor vid födseln och under barndomen. Begränsade data om koreanska kvinnor med GDM och japanska gravida kvinnor med NGT men positiva diabetikerskärmar finns tillgängliga men lite forskning har utförts i Sydostasien. Dessutom undersökte dessa asiatiska studier endast sambandet mellan maternell triglycerid och BW men inte avkommans kroppssammansättning. Maternell hypertriglyceridemi har associerats med ökad kroppsvikt och fetma vid födseln, men mycket få studier har tittat på sambandet mellan moderns hypertriglyceridemi och kroppsvikt/fett under barndomen i antingen asiatiska eller kaukasiska populationer. Det finns ingen konsensus, inte ens i västerländska befolkningar, om normala nivåer av triglyceridnivåer hos modern vid olika stadier av graviditeten. Med tanke på det väletablerade faktum att vuxenfett är större hos asiater jämfört med kaukasier med samma BMI, skulle man kunna anta att sambandet mellan maternell hyperlipidemi och avkommans fetma och metabolisk hälsa kommer att vara starkare hos asiater. Asiatiska mödrar är kända för att ha dubbelt så stor risk att ha GDM vid ett lägre BMI. Det finns faktiskt redan vissa bevis för att korrelationen mellan moderns triglyceridnivåer och födelsevikt är starkare hos asiatiskt födda GDM-kvinnor jämfört med australiensiska och europeiskt födda mödrar. Det är också möjligt att malaysiska mödrar med BMI som anses vara i det icke-överviktiga intervallet för kaukasiska mödrar, dvs. 23-30 kg/m2 kan få avkommor med metabolisk dysfunktion. Dessa associationer har inte studerats hos malaysiska GDM-avkommor av malaysisk, kinesisk och indisk härkomst. På senare tid har den transgenerationella inverkan av moderns näring, via fetala epigenetiska förändringar, på den metaboliska hälsan hos avkommor erkänts. Med tanke på skillnaderna, både nuvarande och historiska, i socioekonomisk utveckling som påverkar befolkningens hälsa/rikedom mellan Västeuropa/Nordamerika och länder som Indien, Kina och Malaysia skulle det vara rimligt att postulera att moderns hypertriglyceridemi kan ha en större inverkan på hälsan hos avkomman i utvecklingsländer med den plötsliga övergången från fattigdom till relativ rikedom. Det är värt att utvärdera sambandet mellan moderns metaboliska egenskaper under graviditeten och avkommans metaboliska hälsa, tillväxt och utveckling hos kinesiska och indiska malaysier eftersom dessa relationer kan skilja sig från de som härrör från studier gjorda i Korea, Japan, Hongkong, Kina och Indien med tanke på markant olika historiska banor för socioekonomisk utveckling bland även asiatiska länder. Mycket lite arbete har också gjorts bland mödrar med GDM av malaysisk härkomst eftersom denna etniska grupp huvudsakligen bara finns i Sydostasien, dvs. Malaysia och Indonesien.

Med detta i åtanke utformade vi en prospektiv observationell longitudinell kohortstudie för att undersöka sambanden mellan pregravid BMI och maternell hypertriglyceridemi hos asiatiska GDM-mödrar med placenta epigenetiska förändringar av placenta leptiingenen och avkomma fetma/metabolisk funktion vid födseln/under barndomen. Vi syftade också till att utvärdera navelsträngsblod miRNA29 vid födseln och 6 månaders ålder. Denna studie kommer också att utvärdera andra och tredje trimesterns serumtriglyceridintervall hos magra och feta asiatiska gravida kvinnor med normal glukostolerans. Studien kommer att kräva deltagande av forskare från 5 discipliner: obstetrik, genetik, neonatologi, pediatrisk endokrinologi och vuxenendokrinologi.