Studio sull'ipertrigliceridemia materna

La prevalenza del diabete mellito gestazionale (GDM) in tutto il mondo è in aumento, con tassi accelerati di obesità nelle donne in età fertile, aumento dell'età materna e miglioramento della sopravvivenza della prole femminile con peso alla nascita molto basso e alto (BW) nei tempi moderni. È noto che i tassi di prevalenza di GDM sono più elevati in alcune popolazioni asiatiche rispetto alle popolazioni occidentali. Il tasso di incidenza tra gli indiani del sud in India e i malesi in un centro terziario urbano a Kuala Lumpur è rispettivamente del 14 e dell'11,4%, mentre nelle popolazioni occidentali il GDM rappresenta solo il 2-9% di tutte le gravidanze.

È ormai consolidato che l'esposizione a un ambiente diabetico intrauterino, sia nelle donne in gravidanza con diabete di tipo 2 (T2DM) che in quelle con GDM, conferisce un aumento del rischio futuro di diabete, obesità, sindrome metabolica e malattie cardiovascolari nella prole. Oltre all'iperglicemia materna, nella prole è stato dimostrato un forte legame tra peso materno pregravide/livelli di trigliceridi (Tg) materni e crescita fetale/obesità infantile/sindrome metabolica nella prole.

I meccanismi delle origini dello sviluppo della malattia dell'adulto, tuttavia, sono poco conosciuti. L'ambiente in utero attraverso modifiche dell'epigenoma che non comportano alterazioni nella sequenza del DNA può esercitare effetti stimolatori o inibitori sulla crescita fetale e sull'adiposità6. È stato proposto che un ambiente metabolico patologico in utero provochi cambiamenti epigenetici fetali come la metilazione del DNA e la modifica dell'istone, modulando così i processi biologici correlati allo sviluppo intrauterino, come l'espressione genica, l'accessibilità della cromatina, la replicazione del DNA, l'imprinting e i modelli di malattia umana.

È noto che la lipotossicità negli adulti provoca lo sviluppo di insulino-resistenza e disfunzione delle cellule beta pancreatiche. Molta enfasi è già stata data alla gestione dell'iperglicemia materna durante la gravidanza. È possibile invece che l'ipertrigliceridemia materna diventi presto un bersaglio terapeutico nella lotta al diabete infantile e all'obesità. La gravidanza normale è associata ad un aumento fisiologico della Tg dalla 10a settimana di gestazione in poi; con un aumento di 2-3 volte dei livelli sierici di Tg entro il 3o trimestre. Questi aumenti possono essere attribuiti all'aumentata produzione epatica di VLDL, all'aumento dell'assorbimento intestinale dei lipidi alimentari, alla ridotta clearance della Tg dovuta alla ridotta attività della lipasi lipoproteica extraepatica e alla ridotta sensibilità all'insulina durante la gravidanza. Anche così, è noto che i livelli di Tg durante la gravidanza sono più alti nelle donne con T2DM e GDM rispetto ai controlli in gravidanza sani. L'ipertrigliceridemia materna indipendente dal glucosio materno è stata collegata all'aumento del peso corporeo e dell'adiposità fetale nella prole di donne caucasiche. È stato dimostrato che questa associazione è valida nelle donne con GDM e in quelle con normale tolleranza al glucosio (NGT) ma fattori di rischio per GDM. L'ipertrigliceridemia materna è stata persino collegata alla preeclampsia. In effetti, il fatto che Langer et al. abbiano dimostrato che la terapia insulinica determina tassi di macrosomia inferiori nelle donne obese con GDM rispetto alla terapia dietetica, nonostante un controllo glicemico equivalente, sembra indicare che è in gioco qualche altro bersaglio metabolico oltre al glucosio che è modulato dalla terapia insulinica. È molto probabile che questa variabile metabolica "invisibile" sia il trigliceride materno.

La determinazione dei predittori precoci dello sviluppo della sindrome metabolica (SM) nella prole consentirà programmi di intervento mirati per l'infanzia. Nelle popolazioni occidentali è stato stabilito che il BMI materno pregravide è un forte predittore indipendente di obesità infantile/SM, mentre il peso alla nascita e il GDM da soli sono scarsi correlati dell'obesità della prole e del rischio di sindrome metabolica. Nella coorte di Boney et al di prole caucasica che è stata valutata dall'età di 6 anni, ad esempio, la combinazione di stato grande per età gestazionale (LGA) e GDM materno era associata a OR di 10,4 di resistenza all'insulina nella prole all'età di 11 anni e aumento della prevalenza di SM a qualsiasi età. Tuttavia, la prevalenza della SM nella prole non era significativamente diversa tra la progenie di madri con NGT se LGA/media per l'età gestazionale (AGA) e la progenie AGA di madri GDM. Né il GDM materno da solo e l'LGA alla nascita erano indipendentemente associati all'insulino-resistenza. L'obesità materna da sola, tuttavia, ha conferito in modo indipendente un aumento approssimativo del rischio di SM di 2 volte entro gli 11 anni di età, mentre lo stato GDM da solo no. Il rischio di sviluppare SM nella prole GDM differiva tra quelli con stato LGA e AGA all'età di 7 anni, quindi quando questi bambini avevano 11 anni il rischio era 3,6 volte maggiore nella prole LGA rispetto alla prole AGA di madri GDM. In modo allarmante, il 50% della prole GDM che aveva lo stato LGA alla nascita presentava almeno 2 criteri su 4 di SM a qualsiasi età compresa tra 6 e 11 anni. Queste associazioni e relazioni, tuttavia, sono meno ben delineate nelle popolazioni asiatiche. Inoltre, molti di questi dati, compresi quelli di Boney et al, si basano su definizioni diagnostiche di GDM che sono state modificate rispetto alle prove ottenute dallo studio HAPO. È possibile che la progenie GDM malese possa sviluppare un rischio più elevato di sindrome metabolica a un'età inferiore ai 7 anni e quindi richiedere programmi di intervento prima dell'età della frequenza scolastica. Da qui la necessità di studi che valutino la salute metabolica nella prole GDM nell'ambiente malese locale sulla base degli attuali criteri diagnostici di GDM che consentiranno programmi di intervento più efficaci adattati all'ambiente locale e basati su dati locali. Ci sono anche prove nella prole caucasica e cinese di Hong Kong che l'iperinsulinemia in utero è un predittore indipendente di tolleranza al glucosio anormale durante l'infanzia. Nella prole cinese di Hong Kong, l'insulina del sangue del cordone ombelicale era molto predittiva di tolleranza al glucosio anomala nei bambini di 8 anni (OR 6,12) mentre il peso corporeo > 4 kg non lo era, indicando forse che anche negli asiatici il peso corporeo è uno scarso predittore precoce del rischio di malattia metabolica. disfunzione. L'evidenza indica che la dislipidemia precede lo sviluppo della disglicemia nella prole di madri GDM, ma che ci sono sottili differenze tra caucasici e asiatici riguardo a quale componente del profilo lipidico è compromessa. Gli studi hanno dimostrato che l'ipertrigliceridemia è più diffusa della disglicemia nella progenie GDM caucasica di età compresa tra 7 e 11 anni, mentre un basso livello di HDL è più comune nella prole GDM cinese di Hong Kong di 8 anni.

La leptina è un gene candidato stabilito per la patogenesi dell'obesità e del diabete. Viene secreto dagli adipociti e dal tessuto placentare ed è coinvolto nel metabolismo energetico e nel controllo della sensibilità all'insulina. I livelli di leptina sono aumentati nell'obesità, nel diabete e nella gravidanza. È stato dimostrato che i livelli di glucosio 2 ore dopo l'OGTT sono correlati ai livelli di metilazione del gene della leptina placentare nelle donne in gravidanza con ridotta tolleranza al glucosio e l'aumento della metilazione del gene della leptina placentare è associato a una ridotta espressione del gene della leptina fetale. Tuttavia, il glucosio plasmatico a 2 ore spiega solo tra il 19 e il 28% della variabilità della metilazione del DNA nel locus del gene della leptina. La relazione tra ipertrigliceridemia materna e metilazione del gene della leptina placentare/espressione genica della leptina, tuttavia, non è stata studiata altrettanto bene. È possibile che i livelli materni di trigliceridi siano anche associati ad alterazioni della metilazione del gene della leptina placentare, portando così ad un aumento dell'adiposità fetale. Questi cambiamenti negli adattamenti della metilazione del DNA del gene della leptina sono potenzialmente importanti in quanto possono far parte del meccanismo mediante il quale l'ambiente diabetico in utero si traduce nella programmazione fetale, cioè l'induzione di cambiamenti permanenti nella struttura cellulare o nella funzione nella prole che provocano disfunzione/obesità metabolica nell'adulto . È noto che la leptina plasmatica svolge un importante ruolo neurotrofico nello sviluppo ipotalamico. È stato ipotizzato che le alterazioni dell'omeostasi della leptina in utero possano interrompere le connessioni neuronali tra i nuclei che controllano l'equilibrio energetico e l'appetito nell'ipotalamo, forse portando all'obesità.

La resistenza all'insulina è una caratteristica chiave del T2DM ed è stata implicata nella patogenesi precoce della malattia. Il micro-RNA 29 è stato implicato nello sviluppo della resistenza all'insulina nel diabete di tipo 2 in vitro. I micro-RNA sono piccoli RNA non tradotti/non codificanti che regolano negativamente la traduzione dell'mRNA. I miRNA sono coinvolti in funzioni biologiche quali crescita e proliferazione cellulare, sviluppo, differenziamento, organogenesi e metabolismo e pertanto sono stati collegati alla patogenesi del diabete. Studi in vitro con linee cellulari di adipociti hanno dimostrato che la sovraregolazione genetica e la sovraespressione della famiglia dei miRNA 29 (a, b, c) si verificano in presenza di iperglicemia e che questo blocca l'assorbimento del glucosio stimolato dall'insulina da parte dell'adipocita inibendo la segnalazione dell'insulina tramite la via Akt (e quindi l'espressione di GLUT4 sulla superficie della membrana cellulare). MiRNA 29 è anche sovraregolato nel muscolo scheletrico in un modello di insulino-resistenza nel ratto. Ci sono anche prove che il miRNA 29 è elevato in presenza di alti livelli di NEFA e che questo porta all'insulino-resistenza del muscolo scheletrico (dati non pubblicati, comunicazione personale, Zierath IDF 2013). Il muscolo scheletrico è il sito principale dell'assorbimento del glucosio postprandiale, rappresentando il 75% della rimozione del glucosio insulino-mediata dal plasma. Un miR29 elevato è anche associato a una ridotta secrezione di insulina. Tuttavia, mancano prove umane in vivo che colleghino il miRNA 29 all'insulino-resistenza e all'elevato NEFA. La gravidanza è uno stato metainfiammatorio associato a livelli marcatamente elevati di trigliceridi, citochine e NEFA nelle donne obese e disglicemiche. È possibile che l'esposizione fetale ad alti livelli di NEFA nelle donne con diabete gestazionale provochi un aumento del miRNA fetale 29 alla nascita, che sarebbe positivamente correlato con misure di insulino-resistenza come HOMA2-%S. La rimozione da questo ambiente glucolipotossico con il parto potrebbe comportare una riduzione del miRNA 29 con il tempo e una ridotta insulino-resistenza.

Vi è tuttavia una carenza di ampi studi prospettici che esaminino la relazione tra BMI pregravid/ipertrigliceridemia materna nelle madri asiatiche con GDM e la salute metabolica della prole alla nascita e durante l'infanzia. Sono disponibili dati limitati su donne coreane con GDM e donne incinte giapponesi con NGT, ma sono disponibili screening diabetici positivi, ma nel sud-est asiatico sono state condotte poche ricerche. Inoltre, questi studi asiatici hanno esaminato solo il legame tra trigliceridi materni e peso corporeo, ma non la composizione corporea della prole. L'ipertrigliceridemia materna è stata associata ad un aumento del peso corporeo e dell'adiposità alla nascita, ma pochissimi studi hanno esaminato l'associazione tra ipertrigliceridemia materna e peso corporeo/adiposità durante l'infanzia nelle popolazioni asiatiche o caucasiche. Non c'è consenso, nemmeno nelle popolazioni occidentali, sui valori normali dei livelli materni di trigliceridi nelle diverse fasi della gravidanza. Dato il fatto ben noto che l'adiposità adulta è maggiore negli asiatici rispetto ai caucasici con lo stesso indice di massa corporea, si potrebbe ipotizzare che l'associazione tra iperlipidemia materna e adiposità della prole e salute metabolica sarà più forte negli asiatici. È noto che le madri asiatiche hanno il doppio delle probabilità di avere GDM con un indice di massa corporea inferiore. In effetti, ci sono già alcune prove che la correlazione tra i livelli materni di trigliceridi e il peso alla nascita è più forte nelle donne GDM nate in Asia rispetto alle madri australiane ed europee. È anche possibile che le madri malesi con BMI considerato nella fascia non obesa per le madri caucasiche, cioè 23-30 kg/m2, possano avere figli con disfunzione metabolica. Queste associazioni non sono state studiate nella progenie GDM malese di origine malese, cinese e indiana. In tempi recenti è stato riconosciuto l'impatto transgenerazionale della nutrizione materna, attraverso i cambiamenti epigenetici fetali, sulla salute metabolica della prole. Date le differenze, sia attuali che storiche, nello sviluppo socioeconomico che incidono sulla salute/ricchezza della popolazione tra Europa occidentale/Nord America e paesi come India, Cina e Malesia, sarebbe ragionevole postulare che l'ipertrigliceridemia materna possa avere un impatto maggiore sul salute della prole nei paesi in via di sviluppo con l'improvviso passaggio dalla povertà alla relativa ricchezza. Vale la pena valutare la relazione tra le caratteristiche metaboliche materne durante la gravidanza e la salute metabolica, la crescita e lo sviluppo della prole nei malesi cinesi e indiani poiché queste relazioni possono differire da quelle derivate da studi condotti in Corea, Giappone, Hong Kong, Cina e India dato il traiettorie storiche marcatamente diverse dello sviluppo socio-economico anche tra i paesi asiatici. Molto poco lavoro è stato fatto anche tra le madri con GDM di origine malese poiché questo gruppo etnico si trova principalmente solo nel sud-est asiatico, ad es. Malesia e Indonesia.

Con questo in mente, abbiamo progettato uno studio di coorte longitudinale osservazionale prospettico per esaminare le associazioni di BMI pregravid e ipertrigliceridemia materna nelle madri GDM asiatiche con cambiamenti epigenetici placentari al gene della leptina placentare e adiposità della prole/funzione metabolica alla nascita/durante l'infanzia. Abbiamo anche mirato a valutare il miRNA29 del sangue del cordone ombelicale alla nascita ea 6 mesi di età. Questo studio valuterà anche gli intervalli di trigliceridi sierici del 2° e 3° trimestre in donne in gravidanza asiatiche magre e obese con normale tolleranza al glucosio. Lo studio richiederà la partecipazione di ricercatori di 5 discipline: ostetricia, genetica, neonatologia, endocrinologia pediatrica ed endocrinologia dell'adulto.