母亲高甘油三酯血症研究

全世界妊娠糖尿病 (GDM) 的患病率正在增加，育龄妇女的肥胖率加快，产妇年龄增加，以及现代极低和高出生体重 (BW) 女性后代的存活率提高。 众所周知，与西方人群相比，某些亚洲人群的 GDM 患病率更高。 印度南印度人和吉隆坡城市三级中心的马来西亚人的发病率分别为 14% 和 11.4%，而在西方人群中，GDM 仅占所有妊娠的 2-9%。

现在已经确定，患有 2 型糖尿病 (T2DM) 的孕妇和患有 GDM 的孕妇暴露于宫内糖尿病环境会增加后代未来患糖尿病、肥胖、代谢综合征和心血管疾病的风险。 除了母体高血糖，母体孕前体重/母体甘油三酯 (Tg) 水平与胎儿生长/儿童期肥胖/后代代谢综合征之间的密切联系已在大部分白种人群中得到证实。

然而，成人疾病的发育起源机制知之甚少。 通过不涉及 DNA 序列改变的表观基因组改变，子宫内环境可以对胎儿生长和肥胖产生刺激或抑制作用 6。 有人提出，子宫内的病理代谢环境会导致胎儿表观遗传变化，如 DNA 甲基化和组蛋白修饰，从而调节与宫内发育相关的生物过程，如基因表达、染色质可及性、DNA 复制、印记和人类疾病模式。

成人的脂毒性已被证实会导致胰岛素抵抗和胰腺 β 细胞功能障碍的发展。 孕期母亲高血糖症的管理已经得到了很大的重视。 然而，另一方面，母体高甘油三酯血症可能很快成为对抗儿童糖尿病和肥胖症的治疗目标。 正常妊娠与妊娠 10 周后 Tg 的生理升高有关；到妊娠晚期血清 Tg 水平增加 2-3 倍。 这些升高可归因于 VLDL 的肝脏生成增加、膳食脂质的肠道吸收增加、由于肝外脂蛋白脂肪酶活性降低导致的 Tg 清除减少以及妊娠期间胰岛素敏感性降低。 即便如此，与健康的妊娠对照相比，已知患有 T2DM 和 GDM 的女性在怀孕期间的 Tg 水平更高。 与母体葡萄糖无关的母体高甘油三酯血症与高加索妇女后代体重增加和胎儿肥胖有关。 这种关联已被证明适用于患有 GDM 的女性以及糖耐量正常 (NGT) 但有 GDM 危险因素的女性。 母亲高甘油三酯血症甚至与先兆子痫有关。 事实上，Langer 等人已经证明，尽管血糖控制相当，但胰岛素治疗导致肥胖 GDM 女性的巨大儿发生率低于饮食治疗，这似乎表明除了受胰岛素治疗调节的葡萄糖外，其他一些代谢目标也在起作用。 这种“看不见的”代谢变量很可能是母体甘油三酯。

确定后代代谢综合征 (MS) 发展的早期预测因素将使有针对性的儿童干预计划成为可能。 在西方人群中，已经确定孕前母体 BMI 是儿童肥胖/MS 的强有力的独立预测因子，而出生体重和 GDM 本身与后代肥胖和代谢综合征风险的相关性较差。 例如，在 Boney 等人的白种人后代队列中，他们从 6 岁开始接受评估，大于胎龄儿 (LGA) 状态和母体 GDM 的组合与 11 岁时后代胰岛素抵抗的 OR 为 10.4 和 MS 患病率增加相关在任何年龄。 然而，无论 LGA/平均胎龄 (AGA) 是否为 NGT 母亲的后代与 GDM 母亲的 AGA 后代之间 MS 在后代中的患病率没有显着差异。 单独的母体 GDM 和出生时的 LGA 都与胰岛素抵抗无关。 然而，单独的母亲肥胖独立地使 11 岁时 MS 的风险大约增加 2 倍，而单独的 GDM 状态则没有。 7 岁时处于 LGA 和 AGA 状态的 GDM 后代患 MS 的风险不同，因此到这些儿童 11 岁时，与 GDM 母亲的 AGA 后代相比，LGA 的风险高 3.6 倍。 令人震惊的是，出生时具有 LGA 状态的 GDM 后代中有 50% 在 6-11 岁之间的任何年龄点具有 4 项 MS 标准中的至少 2 项。 然而，这些关联和关系在亚洲人群中的描述不太清楚。 此外，这些数据中的大部分，包括 Boney 等人的数据，都是基于 GDM 的诊断定义，这些定义自 HAPO 研究获得的证据以来已经发生了变化。 马来西亚 GDM 后代可能在 7 岁以下时患上代谢综合征的风险更高，因此需要在上学之前进行干预计划。 因此，需要根据当前的 GDM 诊断标准，对马来西亚当地环境中 GDM 后代的代谢健康进行研究，这将使更有效的干预计划能够根据当地环境和当地数据量身定制。 在高加索人和中国香港人的后代中也有证据表明，子宫内高胰岛素血症是儿童期糖耐量异常的独立预测因子。 在香港的中国后代中，脐带血胰岛素对 8 岁儿童的糖耐量异常具有很好的预测作用（OR 6.12），而 BW > 4kg 则不然，这可能表明在亚洲人中，BW 也不是代谢风险的较差早期预测因子功能障碍。 证据表明血脂异常先于 GDM 母亲的后代发生血糖异常，但白种人和亚洲人之间在血脂谱的哪个成分受损方面存在细微差异。 研究显示，在 7-11 岁的白人 GDM 后代中，高甘油三酯血症比血糖异常更为普遍，而在 8 岁的中国香港 GDM 后代中，低 HDL 更为常见。

瘦素是肥胖和糖尿病发病机制的既定候选基因。 它由脂肪细胞和胎盘组织分泌，参与能量代谢和胰岛素敏感性控制。 瘦素水平在肥胖、糖尿病和怀孕期间增加。 OGTT 后 2 小时葡萄糖水平已显示与糖耐量受损孕妇的胎盘瘦素基因甲基化水平相关，胎盘瘦素基因甲基化增加与胎儿瘦素基因表达降低有关。 然而，2 小时血糖只能解释瘦素基因座 19-28% 的 DNA 甲基化变异性。 然而，母体高甘油三酯血症与胎盘瘦素基因甲基化/瘦素基因表达之间的关系尚未得到很好的研究。 母体甘油三酯水平也可能与胎盘瘦素基因甲基化的改变有关，从而导致胎儿肥胖增加。 瘦素基因 DNA 甲基化适应的这些变化可能很重要，因为它们可能是子宫内糖尿病环境导致胎儿程序化的机制的一部分，即诱导后代细胞结构或功能发生永久性变化，从而导致成人代谢功能障碍/肥胖. 已知血浆瘦素在下丘脑发育中起着重要的神经营养作用。 据推测，子宫内瘦素稳态的改变可能会破坏控制下丘脑能量平衡和食欲的细胞核之间的神经元连接，这可能会导致肥胖。

胰岛素抵抗是 T2DM 的一个关键特征，并且与该疾病的早期发病机制有关。 Micro-RNA 29 与体外 2 型糖尿病胰岛素抵抗的发展有关。 微小 RNA 是小的非翻译/非编码 RNA，可负向调节 mRNA 翻译。 MiRNA 参与细胞生长和增殖、发育、分化、器官发生和代谢等生物学功能，因此与糖尿病的发病机制有关。 对脂肪细胞系的体外研究表明，miRNA 29 (a,b,c) 家族的遗传上调和过表达发生在高血糖的情况下，并且这通过抑制胰岛素信号传导来阻断脂肪细胞胰岛素刺激的葡萄糖摄取Akt 通路（以及 GLUT4 在细胞膜表面的表达）。 MiRNA 29 在胰岛素抵抗大鼠模型的骨骼肌中也被上调。 还有证据表明，在存在高 NEFA 水平的情况下，miRNA 29 会升高，这会导致骨骼肌胰岛素抵抗（未发表的数据，个人交流，Zierath IDF 2013）。 骨骼肌是餐后摄取葡萄糖的主要部位，占胰岛素介导的血浆葡萄糖去除的 75%。 升高的 miR29 也与胰岛素分泌减少有关。 然而，缺乏将 miRNA 29 与胰岛素抵抗和 NEFA 升高联系起来的人体体内证据。 怀孕是一种后炎症状态，与肥胖和血糖异常女性的甘油三酯、细胞因子和 NEFA 水平显着升高有关。 妊娠期糖尿病妇女的胎儿暴露于高 NEFA 水平可能会导致出生时胎儿 miRNA 29 升高，这与胰岛素抵抗指标（如 HOMA2-%S）呈正相关。 通过分娩从这种糖脂毒性环境中去除可能会导致 miRNA 29 随着时间的推移而减少，并降低胰岛素抵抗。

然而，缺乏前瞻性大型研究来检验患有 GDM 的亚洲母亲的孕前 BMI/母亲高甘油三酯血症与后代出生时和儿童时期的代谢健康之间的关系。 关于患有 GDM 的韩国女性和患有 NGT 但糖尿病筛查呈阳性的日本孕妇的数据有限，但在东南亚开展的研究很少。 此外，这些亚洲研究仅检查了母体甘油三酯与 BW 之间的联系，但未检查后代身体成分。 母亲高甘油三酯血症与出生时体重增加和肥胖有关，但很少有研究关注亚洲或高加索人群儿童期母亲高甘油三酯血症与体重/肥胖之间的关系。 对于妊娠不同阶段母体甘油三酯水平的正常范围，即使在西方人群中也没有达成共识。 鉴于与 BMI 相同的白种人相比，亚洲人的成人肥胖率更高这一公认事实，可以假设母亲高脂血症与后代肥胖和代谢健康之间的关联在亚洲人中会更强。 众所周知，亚裔母亲在 BMI 较低时患 GDM 的可能性是亚裔母亲的两倍。 事实上，已经有一些证据表明，与澳大利亚和欧洲出生的母亲相比，亚洲出生的 GDM 妇女的母亲甘油三酯水平与出生体重之间的相关性更强。 也有可能马来西亚母亲的 BMI 被认为在白人母亲的非肥胖范围内，即 23-30 kg/m2 可能有代谢功能障碍的后代。 这些关联尚未在马来人、华人和印度人后裔的马来西亚 GDM 后代中进行过研究。 最近，人们已经认识到母体营养通过胎儿表观遗传变化对后代代谢健康的跨代影响。 鉴于西欧/北美与印度、中国和马来西亚等国家在影响人口健康/财富的社会经济发展方面的当前和历史差异，可以合理地假设孕产妇高甘油三酯血症可能对人口健康/财富产生更大的影响发展中国家后代的健康与从贫困到相对富裕的突然转变。 值得评估怀孕期间母体代谢特征与后代代谢健康、马来西亚华人和印度人的生长发育之间的关系，因为这些关系可能不同于韩国、日本、香港、中国和印度所做的研究，因为即使在亚洲国家之间，社会经济发展的历史轨迹也截然不同。 在患有马来血统 GDM 的母亲中所做的工作也很少，因为这个族群主要只存在于东南亚，即 马来西亚和印度尼西亚。

考虑到这一点，我们设计了一项前瞻性观察纵向队列研究，以检查亚洲 GDM 母亲的孕前 BMI 和母体高甘油三酯血症与胎盘瘦素基因的胎盘表观遗传变化以及出生时/儿童时期的后代肥胖/代谢功能之间的关联。 我们还旨在评估出生时和 6 个月大时的脐带血 miRNA29。 该研究还将评估糖耐量正常的瘦型和肥胖亚裔孕妇在第二和第三个三个月的血清甘油三酯范围。 该研究将需要来自 5 个学科的研究人员参与：产科、遗传学、新生儿学、儿科内分泌学和成人内分泌学。