Maternale hypertriglyceridemie-studie

De prevalentie van zwangerschapsdiabetes mellitus (GDM) neemt wereldwijd toe, met versnelde zwaarlijvigheid bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd, toenemende leeftijd van de moeder en verbeterde overleving van vrouwelijke nakomelingen met een zeer laag en hoog geboortegewicht (BW) in de moderne tijd. Het is bekend dat GDM-prevalentiecijfers hoger zijn in sommige Aziatische populaties in vergelijking met westerse populaties. De incidentie onder Zuid-Indiërs in India en Maleisiërs in een stedelijk tertiair centrum in Kuala Lumpur is respectievelijk 14 en 11,4%, terwijl GDM in de westerse bevolking slechts 2-9% van alle zwangerschappen uitmaakt.

Het is nu goed ingeburgerd dat blootstelling aan een intra-uterien diabetisch milieu, zowel bij zwangere vrouwen met diabetes type 2 (T2DM) als bij vrouwen met GDM, een verhoogd toekomstig risico op diabetes, obesitas, metabool syndroom en hart- en vaatziekten bij het nageslacht met zich meebrengt. Naast maternale hyperglykemie is er een sterk verband aangetoond tussen pregravid gewicht van de moeder/maternale triglyceriden (Tg)-niveaus en foetale groei/obesitas bij kinderen/metabool syndroom bij nakomelingen in grotendeels blanke populaties.

De mechanismen van de ontwikkelingsoorsprong van volwassen ziekte worden echter slecht begrepen. De in utero-omgeving via veranderingen in het epigenoom die geen veranderingen in de DNA-sequentie met zich meebrengen, kan stimulerende of remmende effecten hebben op de groei van de foetus en adipositas6. Er is voorgesteld dat een pathologisch metabool milieu in utero resulteert in foetale epigenetische veranderingen zoals DNA-methylatie en histon-modificatie, waardoor biologische processen worden gemoduleerd die verband houden met intra-uteriene ontwikkeling, zoals genexpressie, chromatine-toegankelijkheid, DNA-replicatie, inprenting en menselijke ziektepatronen.

Het is algemeen bekend dat lipotoxiciteit bij volwassenen leidt tot de ontwikkeling van insulineresistentie en bètaceldisfunctie van de pancreas. Er is al veel nadruk gelegd op de behandeling van maternale hyperglykemie tijdens de zwangerschap. Het is echter mogelijk dat maternale hypertriglyceridemie binnenkort een therapeutisch doelwit wordt in de strijd tegen kinderdiabetes en obesitas. Een normale zwangerschap gaat gepaard met een fysiologische verhoging van de Tg vanaf een zwangerschapsduur van 10 weken; met een 2-3-voudige toename van de serum-Tg-spiegels tegen het derde trimester. Deze verhogingen kunnen worden toegeschreven aan verhoogde leverproductie van VLDL, verhoogde intestinale absorptie van voedingslipiden, verminderde klaring van Tg als gevolg van verminderde extra-hepatische lipoproteïnelipase-activiteit en verminderde insulinegevoeligheid tijdens de zwangerschap. Toch is bekend dat de Tg-waarden tijdens de zwangerschap hoger zijn bij vrouwen met T2DM en GDM in vergelijking met gezonde zwangere controles. Maternale hypertriglyceridemie onafhankelijk van maternale glucose is in verband gebracht met verhoogde lichaamsmassa en foetale adipositas bij nakomelingen van blanke vrouwen. Het is aangetoond dat deze associatie waar is bij vrouwen met GDM en bij vrouwen met normale glucosetolerantie (NGT) maar risicofactoren voor GDM. Maternale hypertriglyceridemie is zelfs in verband gebracht met pre-eclampsie. Het feit dat Langer et al. hebben aangetoond dat insulinetherapie resulteert in lagere macrosomiepercentages bij zwaarlijvige GDM-vrouwen dan dieettherapie, ondanks equivalente glykemische controle, lijkt erop te wijzen dat naast glucose, dat wordt gemoduleerd door insulinetherapie, een ander metabolisch doelwit in het spel is. Het is zeer waarschijnlijk dat deze 'onzichtbare' metabole variabele maternale triglyceride is.

Het bepalen van vroege voorspellers van de ontwikkeling van het metabool syndroom (MS) bij nakomelingen zal gerichte interventieprogramma's voor kinderen mogelijk maken. In westerse populaties is vastgesteld dat pregravide moederlijke BMI een sterke onafhankelijke voorspeller is van obesitas/MS bij kinderen, terwijl geboortegewicht en GDM alleen slechte correlaties zijn van obesitas bij nakomelingen en het risico op metabool syndroom. In het cohort van Boney et al. van blanke nakomelingen die werden geëvalueerd vanaf de leeftijd van 6, bijvoorbeeld, was de combinatie van een grote status voor zwangerschapsduur (LGA) en GDM van de moeder geassocieerd met een OR van 10,4 insulineresistentie bij nakomelingen op de leeftijd van 11 jaar en een verhoogde prevalentie van MS op elke leeftijd. De prevalentie van MS bij nakomelingen was echter niet significant verschillend tussen nakomelingen van moeders met NGT of LGA/gemiddelde zwangerschapsduur (AGA), en AGA-nakomelingen van GDM-moeders. Evenmin waren maternale GDM alleen en LGA bij de geboorte onafhankelijk geassocieerd met insulineresistentie. Obesitas bij de moeder alleen gaf onafhankelijk echter een ongeveer 2-voudige toename van het risico op MS op de leeftijd van 11 jaar, terwijl GDM-status alleen dat niet deed. Het risico op het ontwikkelen van MS bij GDM-nakomelingen verschilde tussen die met LGA- en AGA-status op 7-jarige leeftijd, zodat tegen de tijd dat deze kinderen 11 jaar oud waren het risico 3,6 maal groter was bij LGA vergeleken met AGA-nakomelingen van GDM-moeders. Het is verontrustend dat 50% van de GDM-nakomelingen die bij de geboorte een LGA-status hadden, ten minste 2 van de 4 criteria van MS hadden op elk leeftijdspunt tussen de 6 en 11 jaar. Deze associaties en relaties zijn echter minder goed afgebakend in Aziatische populaties. Bovendien zijn veel van deze gegevens, waaronder die van Boney et al's, gebaseerd op diagnostische definities van GDM die zijn gewijzigd sinds het bewijs dat is verkregen uit de HAPO-studie. Het is mogelijk dat Maleisische GDM-nakomelingen een hoger risico op metabool syndroom ontwikkelen op een leeftijd jonger dan 7 jaar en daarom interventieprogramma's nodig hebben voordat ze naar school gaan. Vandaar de behoefte aan studies ter evaluatie van de metabole gezondheid bij GDM-nakomelingen in de lokale Maleisische setting op basis van de huidige diagnostische criteria van GDM die effectievere interventieprogramma's mogelijk maken die zijn afgestemd op de lokale setting en gebaseerd zijn op lokale gegevens. Er zijn ook aanwijzingen bij blanke en Hongkongse Chinese nakomelingen dat hyperinsulinemie in utero een onafhankelijke voorspeller is van abnormale glucosetolerantie in de kindertijd. Bij Chinese nakomelingen uit Hong Kong was insuline uit navelstrengbloed zeer voorspellend voor abnormale glucosetolerantie bij kinderen van 8 jaar (OR 6,12), terwijl BW > 4 kg dat niet was, wat er misschien op wijst dat BW ook bij Aziaten een slechte vroege voorspeller is van het risico op metabole veranderingen. disfunctie. Er zijn aanwijzingen dat dyslipidemie voorafgaat aan de ontwikkeling van dysglycemie bij nakomelingen van GDM-moeders, maar dat er subtiele verschillen zijn tussen blanken en Aziaten met betrekking tot welke component van het lipidenprofiel is aangetast. Studies hebben aangetoond dat hypertriglyceridemie vaker voorkomt dan dysglycemie bij Kaukasische GDM-nakomelingen van 7-11 jaar, terwijl lage HDL vaker voorkomt bij Hong Kong Chinese GDM-nakomelingen van 8 jaar.

Leptine is een gevestigd kandidaat-gen voor de pathogenese van obesitas en diabetes. Het wordt uitgescheiden door adipocyten en placentaweefsel en is betrokken bij het energiemetabolisme en de controle van de insulinegevoeligheid. Leptinespiegels zijn verhoogd bij obesitas, diabetes en zwangerschap. Van 2 uur na OGTT is aangetoond dat glucosespiegels correleren met placentaleptinegenmethyleringsniveaus bij zwangere vrouwen met verminderde glucosetolerantie en verhoogde placentaleptinegenmethylering wordt geassocieerd met verminderde foetale leptinegenexpressie. 2 uur plasmaglucose verklaart echter slechts tussen 19-28% van de DNA-methyleringsvariabiliteit op de leptine-genlocus. De relatie tussen maternale hypertriglyceridemie en placentaleptine-gen-methylatie / leptine-genexpressie is echter niet zo goed bestudeerd. Het is mogelijk dat maternale triglyceridenspiegels ook in verband worden gebracht met veranderingen in de methylering van het leptine-gen in de placenta, wat leidt tot verhoogde foetale adipositas. Deze veranderingen in DNA-methyleringsaanpassingen van het leptine-gen zijn mogelijk belangrijk omdat ze deel kunnen uitmaken van het mechanisme waardoor het in utero diabetische milieu resulteert in foetale programmering, d.w.z. de inductie van permanente veranderingen in cellulaire structuur of functie bij nakomelingen die resulteren in volwassen metabole disfunctie / zwaarlijvigheid . Van plasma-leptine is bekend dat het een belangrijke neurotrofe rol speelt bij de ontwikkeling van de hypothalamus. De hypothese is dat veranderingen in de homeostase van leptine in de baarmoeder neuronale verbindingen tussen kernen die de energiebalans en eetlust in de hypothalamus beheersen, kunnen verstoren, wat mogelijk kan leiden tot obesitas.

Insulineresistentie is een belangrijk kenmerk van T2DM en is betrokken bij de vroege pathogenese van de ziekte. Micro-RNA 29 is betrokken bij de ontwikkeling van insulineresistentie bij diabetes type 2 in vitro. Micro-RNA's zijn kleine onvertaalde/niet-coderende RNA's die de mRNA-translatie negatief reguleren. MiRNA's zijn betrokken bij biologische functies zoals celgroei en proliferatie, ontwikkeling, differentiatie, organogenese en metabolisme en zijn daarom in verband gebracht met de pathogenese van diabetes. In vitro-onderzoeken met cellijnen van adipocyten hebben aangetoond dat genetische opregulatie en overexpressie van de miRNA 29 (a,b,c)-familie plaatsvindt in de aanwezigheid van hyperglycemie en dat dit de door insuline gestimuleerde glucoseopname door de adipocyt blokkeert door insulinesignalering via de Akt-route (en dus expressie van GLUT4 op het oppervlak van het celmembraan). MiRNA 29 wordt ook opgereguleerd in skeletspieren in een rattenmodel van insulineresistentie. Er zijn ook aanwijzingen dat miRNA 29 verhoogd is in aanwezigheid van hoge NEFA-waarden en dat dit leidt tot insulineresistentie in de skeletspieren (niet-gepubliceerde gegevens, persoonlijke communicatie, Zierath IDF 2013). Skeletspier is de primaire plaats van glucoseopname postprandiaal, goed voor 75% van de insuline-gemedieerde glucoseverwijdering uit plasma. Verhoogde miR29 wordt ook in verband gebracht met verminderde insulinesecretie. Menselijk in vivo bewijs dat miRNA 29 koppelt aan insulineresistentie en verhoogde NEFA ontbreekt echter. Zwangerschap is een meta-inflammatoire toestand die gepaard gaat met duidelijk verhoogde niveaus van triglyceriden, cytokines en NEFA bij zwaarlijvige en dysglycemische vrouwen. Het is mogelijk dat foetale blootstelling aan hoge NEFA-waarden bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes zal resulteren in verhoogde foetale miRNA 29 bij de geboorte, wat positief gecorreleerd zou zijn met metingen van insulineresistentie zoals HOMA2-%S. Verwijdering uit dit glucolipotoxische milieu met partus kan in de loop van de tijd resulteren in een vermindering van miRNA 29 en verminderde insulineresistentie.

Er is echter een gebrek aan prospectieve grote onderzoeken naar de relatie tussen pregravide BMI/maternale hypertriglyceridemie bij Aziatische moeders met zwangerschapsdiabetes en de metabole gezondheid van nakomelingen bij de geboorte en tijdens de kindertijd. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over Koreaanse vrouwen met GDM en Japanse zwangere vrouwen met NGT, maar positieve diabetische screenings zijn beschikbaar, maar er is weinig onderzoek uitgevoerd in Zuidoost-Azië. Bovendien onderzochten deze Aziatische onderzoeken alleen het verband tussen maternale triglyceriden en BW, maar niet de lichaamssamenstelling van het nageslacht. Maternale hypertriglyceridemie is in verband gebracht met toegenomen lichaamsgewicht en adipositas bij de geboorte, maar zeer weinig studies hebben gekeken naar het verband tussen maternale hypertriglyceridemie en lichaamsgewicht/adipositas tijdens de kindertijd bij zowel Aziatische als blanke populaties. Er is geen consensus, zelfs niet in westerse populaties, over normale bereiken van maternale triglyceridenniveaus in verschillende stadia van de zwangerschap. Gezien het gevestigde feit dat volwassen adipositas groter is bij Aziaten in vergelijking met Kaukasiërs met dezelfde BMI, zou men kunnen veronderstellen dat de associatie tussen maternale hyperlipidemie en adipositas van nakomelingen en metabolische gezondheid sterker zal zijn bij Aziaten. Van Aziatische moeders is bekend dat ze twee keer zoveel kans hebben op zwangerschapsdiabetes bij een lagere BMI. Er is inderdaad al enig bewijs dat de correlatie tussen maternale triglyceridenniveaus en geboortegewicht sterker is bij in Azië geboren GDM-vrouwen in vergelijking met in Australië en Europa geboren moeders. Het is ook mogelijk dat Maleisische moeders met een BMI die wordt beschouwd als niet-zwaarlijvig voor blanke moeders, d.w.z. 23-30 kg/m2, nakomelingen hebben met metabole disfunctie. Deze associaties zijn niet onderzocht bij Maleisische GDM-nakomelingen van Maleisische, Chinese en Indiase afkomst. De laatste tijd is de transgenerationele impact van maternale voeding, via foetale epigenetische veranderingen, op de metabole gezondheid van nakomelingen erkend. Gezien de verschillen, zowel huidige als historische, in sociaal-economische ontwikkeling die van invloed zijn op de gezondheid/welvaart van de bevolking tussen West-Europa/Noord-Amerika en landen als India, China en Maleisië, zou het redelijk zijn om te veronderstellen dat maternale hypertriglyceridemie een grotere impact kan hebben op de gezondheid van nakomelingen in ontwikkelingslanden met de plotselinge overgang van armoede naar relatieve rijkdom. Het is de moeite waard om de relatie tussen de metabole kenmerken van de moeder tijdens de zwangerschap en de metabolische gezondheid, groei en ontwikkeling van het nageslacht bij Chinese en Indiase Maleisiërs te evalueren, aangezien deze relaties kunnen verschillen van de relaties die zijn afgeleid uit studies die zijn uitgevoerd in Korea, Japan, Hong Kong, China en India, gezien de duidelijk verschillende historische trajecten van sociaal-economische ontwikkeling in zelfs Aziatische landen. Er is ook heel weinig werk verricht onder moeders met GDM van Maleisische afkomst, aangezien deze etnische groep voornamelijk alleen voorkomt in Zuidoost-Azië, d.w.z. Maleisië en Indonesië.

Met dit in gedachten hebben we een prospectieve observationele longitudinale cohortstudie ontworpen om de associaties van pregravide BMI en maternale hypertriglyceridemie te onderzoeken bij Aziatische GDM-moeders met placentale epigenetische veranderingen in het placentaleptine-gen en adipositas / metabolische functie van het nageslacht bij de geboorte / tijdens de kindertijd. We wilden ook navelstrengbloed miRNA29 evalueren bij de geboorte en 6 maanden oud. Deze studie zal ook het 2e en 3e trimester serumtriglyceridenbereik evalueren bij magere en zwaarlijvige Aziatische zwangere vrouwen met normale glucosetolerantie. De studie vereist deelname van onderzoekers uit 5 disciplines: verloskunde, genetica, neonatologie, pediatrische endocrinologie en volwassen endocrinologie.