母体の高トリグリセリド血症に関する研究

現代では、妊娠可能年齢の女性の肥満率が加速し、母親の年齢が上昇し、超低出生体重（BW）および高出生体重（BW）の女性の子孫の生存率が向上しているため、妊娠糖尿病（GDM）の有病率は世界中で増加しています。 GDM の有病率は、一部のアジア人集団では西洋人集団と比較して高いことが知られています。 インドの南インド人およびクアラルンプールの都市三次センターのマレーシア人の発生率はそれぞれ14％と11.4％であるのに対し、西洋人集団ではGDMは全妊娠の2～9％を占めるにすぎない。

2 型糖尿病 (T2DM) の妊婦と GDM の妊婦の両方において、子宮内糖尿病環境にさらされると、子孫の将来の糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患のリスクが増加することが現在では十分に確立されています。 母親の高血糖に加えて、母親の妊娠前体重/母親のトリグリセリド（Tg）レベルと胎児の発育/小児期の肥満/子供のメタボリックシンドロームとの間に強い関連性があることが、主に白人集団で証明されています。

しかし、成人病の発生起源のメカニズムはほとんど理解されていません。 DNA 配列の変化を伴わないエピゲノムの変化を介した子宮内環境は、胎児の成長と肥満に刺激効果または抑制効果を及ぼす可能性があります6。 子宮内の病的な代謝環境は、DNAメチル化やヒストン修飾などの胎児のエピジェネティックな変化をもたらし、その結果、遺伝子発現、クロマチンへのアクセス可能性、DNA複製、インプリンティング、ヒトの疾患パターンなどの子宮内発育に関連する生物学的プロセスを調節することが提案されている。

成人における脂肪毒性は、インスリン抵抗性および膵臓ベータ細​​胞の機能不全の発症を引き起こすことが十分に確立されています。 妊娠中の母体の高血糖の管理にはすでに重点が置かれています。 しかし一方で、母親の高トリグリセリド血症が、小児糖尿病や肥満との闘いにおける治療目標となる可能性はすぐにあります。 正常な妊娠では、妊娠 10 週以降の Tg の生理学的上昇が伴います。妊娠第 3 期までに血清 Tg レベルが 2 ～ 3 倍増加します。 これらの上昇は、肝臓での VLDL 産生の亢進、食事性脂質の腸吸収の増加、肝臓外リポタンパク質リパーゼ活性の低下による Tg クリアランスの低下、および妊娠中のインスリン感受性の低下に起因すると考えられます。 それでも、妊娠中のTgレベルは、健康な妊娠対照者と比較した場合、T2DMおよびGDMの女性の方が高いことが知られています。 母親の血糖とは独立した母親の高トリグリセリド血症は、白人女性の子孫における体重増加および胎児肥満と関連している。 この関連性は、GDM の女性だけでなく、正常耐糖能 (NGT) ではあるが GDM の危険因子を持つ女性にも当てはまることが示されています。 母親の高トリグリセリド血症は子癇前症とさえ関連しています。 実際、ランガーらは、同等の血糖コントロールにもかかわらず、インスリン療法が食事療法よりも肥満のGDM女性の巨大児率を低下させることを実証したという事実は、インスリン療法によって調節されるグルコース以外の何らかの代謝標的が関与していることを示しているようだ。 この「目に見えない」代謝変数は母体の中性脂肪である可能性が非常に高いです。

子孫のメタボリックシンドローム（MS）発症の早期予測因子を特定することで、対象を絞った小児期介入プログラムが可能になります。 西洋の集団では、妊娠前の母親の BMI が小児肥満/MS の強力な独立した予測因子であるのに対し、出生体重と GDM 単独では子供の肥満とメタボリックシンドロームのリスクとの相関性は低いことが確立されています。 たとえば、6歳から評価されたBoneyらの白人子孫のコホートでは、在胎週数が大きい（LGA）ステータスと母親のGDMの組み合わせは、11歳の子のインスリン抵抗性のOR 10.4とMS有病率の増加と関連していた。どの年齢でも。 しかし、子のMS有病率は、LGA/在胎期間平均（AGA）に関わらずNGTを有する母親の子とGDM母親のAGAの子との間で有意な差はなかった。 母親の GDM 単独および出生時の LGA はいずれも、独立してインスリン抵抗性と関連していませんでした。 しかし、母親の肥満だけでは、独立してMSの危険性が11歳までにおよそ2倍増加するのに対し、GDM状態だけではそうではありません。 GDM の子が MS を発症するリスクは、7 歳時点で LGA と AGA の状態にある子の間で異なり、そのため、これらの子供が 11 歳になる時点で、GDM の母親の AGA の子と比較して、LGA のリスクは 3.6 倍高かった。 驚くべきことに、出生時にLGAステータスを持っていたGDMの子孫の50％が、6～11歳のどの年齢時点でもMSの4つの基準のうち少なくとも2つを持っていた。 しかし、これらの関連性や関係性は、アジア人集団ではあまり詳しく説明されていません。 さらに、Boney らのデータを含むこれらのデータの多くは、HAPO 研究から得られた証拠以降に変更された GDM の診断定義に基づいています。 マレーシアの GDM の子孫は 7 歳未満でメタボリックシンドロームのリスクが高くなる可能性があるため、就学年齢前に介入プログラムが必要となる可能性があります。 したがって、現地のデータに基づいて、現地の環境に合わせたより効果的な介入プログラムを可能にする、GDM の現在の診断基準に基づいて、現地のマレーシアの環境で GDM 子孫の代謝の健康を評価する研究が必要です。 また、白人と香港系中国人の子孫では、子宮内での高インスリン血症が小児期の耐糖能異常の独立した予測因子であるという証拠もある。 香港の中国人の子孫では、臍帯血インスリンは8歳の小児の耐糖能異常を非常に予測していた（OR 6.12）が、体重が4kgを超える場合はそうではなかった。これは、おそらくアジア人においても、体重が代謝性疾患のリスクの早期予測因子としては不十分であることを示している。機能不全。 証拠は、GDM の母親の子孫では脂質異常症が血糖異常の発症に先行することを示していますが、脂質プロファイルのどの成分が損なわれているかに関して白人とアジア人の間には微妙な違いがあることが示されています。 研究によると、7～11歳の白人のGDM子孫では血糖異常症より高トリグリセリド血症がより一般的である一方、8歳の香港系中国人GDM子孫では低HDLがより一般的であることが示されています。

レプチンは、肥満および糖尿病の病因に関する確立された候補遺伝子です。 それは脂肪細胞および胎盤組織によって分泌され、エネルギー代謝およびインスリン感受性制御に関与します。 レプチンのレベルは、肥満、糖尿病、妊娠すると増加します。 OGTT 2 時間後の血糖値は、耐糖能障害のある妊婦の胎盤レプチン遺伝子のメチル化レベルと相関することが示されており、胎盤レプチン遺伝子のメチル化の増加は胎児レプチン遺伝子発現の低下と関連しています。 しかし、2 時間の血漿グルコースでは、レプチン遺伝子座における DNA メチル化変動の 19 ～ 28% しか説明できません。 しかし、母体の高トリグリセリド血症と胎盤レプチン遺伝子メチル化/レプチン遺伝子発現との関係は、十分に研究されていません。 母親のトリグリセリドレベルも胎盤レプチン遺伝子のメチル化の変化と関連しており、したがって胎児の肥満の増加につながる可能性があります。 レプチン遺伝子のDNAメチル化適応におけるこれらの変化は、子宮内の糖尿病環境が胎児プログラミング、すなわち成人の代謝機能不全/肥満を引き起こす子孫の細胞構造または機能の永続的な変化の誘導を引き起こすメカニズムの一部である可能性があるため、潜在的に重要である。 。 血漿レプチンは、視床下部の発達において重要な神経栄養的な役割を果たすことが知られています。 子宮内のレプチン恒常性の変化により、視床下部のエネルギーバランスと食欲を制御する核間の神経結合が破壊され、おそらく肥満につながるのではないかという仮説が立てられている。

インスリン抵抗性は T2DM の重要な特徴であり、疾患の初期発症に関与していると考えられています。 マイクロ RNA 29 は、インビトロで 2 型糖尿病におけるインスリン抵抗性の発症に関与していると考えられています。 マイクロ RNA は、mRNA の翻訳を負に制御する小さな非翻訳/非コード RNA です。 miRNA は、細胞の成長と増殖、発生、分化、器官形成、代謝などの生物学的機能に関与しているため、糖尿病の病因と関連付けられています。 脂肪細胞株を用いたインビトロ研究では、高血糖の存在下で miRNA 29 (a,b,c) ファミリーの遺伝子上方制御と過剰発現が起こり、これがインスリンシグナル伝達を阻害することにより脂肪細胞によるインスリン刺激性グルコース取り込みをブロックすることが示されています。 Akt 経路 (したがって細胞膜表面での GLUT4 の発現)。 miRNA 29 は、インスリン抵抗性のラットモデルの骨格筋でも上方制御されます。 高レベルのNEFAの存在下ではmiRNA 29が上昇し、これが骨格筋のインスリン抵抗性を引き起こすという証拠もあります（未発表データ、私信、Zierath IDF 2013）。 骨格筋は食後のグルコース取り込みの主要な部位であり、インスリンを介した血漿からのグルコース除去の 75% を占めます。 miR29 の上昇は、インスリン分泌の低下にも関連します。 しかし、miRNA 29 をインスリン抵抗性および NEFA の上昇と結びつけるヒトの生体内証拠は不足しています。 妊娠はメタ炎症状態であり、肥満および血糖異常症の女性におけるトリグリセリド、サイトカインおよびNEFAレベルの顕著な上昇に関連しています。 妊娠糖尿病の女性において胎児が高レベルの NEFA に曝露されると、出生時に胎児 miRNA 29 が上昇する可能性があり、これは HOMA2-%S などのインスリン抵抗性の測定値と正の相関があると考えられます。 分娩に伴ってこの糖質毒性環境から除去されると、時間の経過とともに miRNA 29 が減少し、インスリン抵抗性が低下する可能性があります。

しかし、GDMを持つアジア人の母親における妊娠前のBMI/母体の高トリグリセリド血症と、出生時および幼少期の子供の代謝的健康との関係を調査した前向きの大規模研究は不足している。 GDM の韓国人女性と NGT の日本人妊婦に関する限られたデータはあるが、糖尿病スクリーニング陽性であるが、東南アジアではほとんど研究が行われていない。 さらに、これらのアジアの研究では、母親のトリグリセリドとBWの間の関連性のみが調査され、子の体組成は調査されていませんでした。 母親の高トリグリセリド血症は、出生時の体重増加と肥満と関連しているが、アジア人または白人集団における母親の高トリグリセリド血症と小児期の体重/肥満との関連を調べた研究はほとんどない。 妊娠のさまざまな段階における母体の中性脂肪レベルの正常範囲については、西洋人であってもコンセンサスはありません。 同じBMIの白人に比べてアジア人の成人肥満が大きいという十分に確立された事実を考慮すると、母親の高脂血症と子供の肥満および代謝の健康との関連はアジア人の方がより強いだろうという仮説が立てられるでしょう。 アジア人の母親は、BMI が低い場合に GDM になる可能性が 2 倍高いことが知られています。 実際、母親の中性脂肪レベルと出生体重との相関関係は、オーストラリア生まれやヨーロッパ生まれの母親と比較して、アジア生まれのGDM女性の方が強いという証拠がすでにいくつかあります。 また、BMIが白人の母親の非肥満範囲にあると考えられるマレーシア人の母親、つまり23〜30 kg/m2が代謝機能不全の子孫を産む可能性もあります。 これらの関連性は、マレー系、中国系、インド系のマレーシア人の GDM 子孫では研究されていません。 最近では、胎児のエピジェネティックな変化を介して、母親の栄養が子孫の代謝の健康に及ぼす世代を超えた影響が認識されています。 西ヨーロッパ/北米とインド、中国、マレーシアなどの国々との間で、人口の健康/富に影響を与える社会経済的発展における現在および歴史的な差異を考慮すると、母親の高トリグリセリド血症が国民の健康/富に大きな影響を与えている可能性があると仮定するのは合理的でしょう。貧困から相対的な富への突然の移行に伴う発展途上国の子孫の健康。 中国系およびインド系マレーシア人の妊娠中の母親の代謝特性と子供の代謝の健康、成長、発達との関係を評価する価値はある。これらの関係は、韓国、日本、香港、中国、インドで行われた研究から得られたものとは異なる可能性があるためである。同じアジア諸国の間でも、社会経済発展の歴史の軌跡は著しく異なります。 マレー系 GDM は主に東南アジアのみに生息する民族であるため、この民族の母親に対してはほとんど研究が行われていません。 マレーシアとインドネシア。

これを念頭に置いて、我々はアジアの GDM 母親における妊娠前の BMI と母体の高トリグリセリド血症と、胎盤レプチン遺伝子に対する胎盤のエピジェネティックな変化および出生時/小児期の子の肥満/代謝機能との関連を調べるための前向き観察縦断コホート研究を設計した。 また、出生時および生後 6 か月時に臍帯血 miRNA29 を評価することも目的としました。 この研究では、耐糖能が正常な痩せ型および肥満のアジア人妊婦の第 2 期および第 3 期の血清トリグリセリド範囲も評価します。 この研究には、産科、遺伝学、新生児学、小児内分泌学、成人内分泌学の5つの分野の研究者の参加が必要となる。