Maternal hypertriglyseridemistudie

Prevalensen av svangerskapsdiabetes (GDM) over hele verden øker, med akselerert forekomst av fedme hos kvinner i fertil alder, økende mors alder og forbedret overlevelse av kvinnelige avkom med svært lav og høy fødselsvekt (BW) i moderne tid. GDM-prevalensrater er kjent for å være høyere i noen asiatiske populasjoner sammenlignet med vestlige populasjoner. Forekomsten blant sør-indianere i India og malaysere i et urbant tertiært senter i Kuala Lumpur er henholdsvis 14 og 11,4 %, mens GDM i vestlige populasjoner bare utgjør 2-9 % av alle svangerskap.

Det er nå veletablert at eksponering for et intrauterint diabetisk miljø, både hos gravide kvinner med type 2 diabetes (T2DM) og de med GDM, gir økt fremtidig risiko for diabetes, fedme, metabolsk syndrom og hjerte- og karsykdommer hos avkom. Foruten maternell hyperglykemi, er det påvist en sterk sammenheng mellom mors pregravid vekt/maternal triglyserid (Tg) nivåer og fostervekst/fedme hos barn/metabolsk syndrom hos avkom i stort sett kaukasiske populasjoner.

Mekanismene for utviklingsopprinnelsen til voksensykdom er imidlertid dårlig forstått. In utero-miljøet via endringer i epigenomet som ikke involverer endringer i DNA-sekvensen kan utøve stimulerende eller hemmende effekter på fosterets vekst og fett6. Det har blitt foreslått at et patologisk metabolsk miljø in utero resulterer i føtale epigenetiske endringer som DNA-metylering og histonmodifikasjon, og modulerer dermed biologiske prosesser relatert til intrauterin utvikling, slik som genuttrykk, kromatintilgjengelighet, DNA-replikasjon, imprinting og menneskelige sykdomsmønstre.

Lipotoksisitet hos voksne er veletablert for å resultere i utvikling av insulinresistens og beta-celledysfunksjon i bukspyttkjertelen. Mye vekt har allerede blitt lagt til behandling av mors hyperglykemi under graviditet. Det er imidlertid mulig at mors hypertriglyseridemi på den annen side snart vil bli et terapeutisk mål i kampen mot barnediabetes og fedme. Normal graviditet er assosiert med en fysiologisk økning i Tg fra 10 ukers svangerskap og utover; med en 2-3 ganger økning i serum Tg-nivåer innen 3. trimester. Disse økningene kan tilskrives økt leverproduksjon av VLDL, økt intestinal absorpsjon av diettlipider, redusert clearance av Tg på grunn av redusert ekstrahepatisk lipoproteinlipaseaktivitet og redusert insulinfølsomhet under graviditet. Likevel er Tg-nivåer under graviditet kjent for å være høyere hos kvinner med T2DM og GDM sammenlignet med friske gravide kontroller. Maternell hypertriglyseridemi uavhengig av mors glukose har vært knyttet til økt kroppsvekt og fosterfett hos avkom av kaukasiske kvinner. Denne assosiasjonen har vist seg å gjelde hos kvinner med GDM så vel som de med normal glukosetoleranse (NGT), men risikofaktorer for GDM. Maternal hypertriglyseridemi har til og med vært knyttet til preeklampsi. Faktisk, det faktum at Langer et al har vist at insulinbehandling resulterer i lavere makrosomirate hos overvektige GDM-kvinner enn diettbehandling til tross for tilsvarende glykemisk kontroll, synes å indikere at et annet metabolsk mål foruten glukose som moduleres av insulinterapi er i spill. Det er høyst sannsynlig at denne 'usynlige' metabolske variabelen er triglyserid hos mor.

Å bestemme tidlige prediktorer for utvikling av metabolsk syndrom (MS) hos avkom vil muliggjøre målrettede intervensjonsprogrammer i barndommen. I vestlige populasjoner har det blitt fastslått at pregravid mors BMI er en sterk uavhengig prediktor for barndomsfedme/MS, mens fødselsvekt og GDM alene er dårlige korrelater av avkomsfedme og risiko for metabolsk syndrom. I Boney et al sin kohort av kaukasiske avkom som ble evaluert fra 6 år, for eksempel, var kombinasjonen av stor for svangerskapsalder (LGA) status og mors GDM assosiert med OR på 10,4 insulinresistens hos avkom ved 11 år og økt forekomst av MS i alle aldre. Imidlertid var prevalensen av MS hos avkom ikke signifikant forskjellig mellom avkom av mødre med NGT enten LGA/gjennomsnitt for svangerskapsalder (AGA), og AGA-avkom av GDM-mødre. Heller ikke mors GDM alene og LGA ved fødselen var uavhengig assosiert med insulinresistens. Mors fedme alene ga imidlertid uavhengig en omtrentlig økning i fare for MS på 2 ganger ved 11 års alder, mens GDM-status alene ikke gjorde det. Risikoen for å utvikle MS hos GDM-avkom varierte mellom de med LGA- og AGA-status ved 7-årsalderen, slik at da disse barna var 11 år var risikoen 3,6 ganger større i LGA sammenlignet med AGA-avkom av GDM-mødre. Alarmerende nok 50 % av GDM-avkom som hadde LGA-status ved fødselen hadde minst 2 av 4 kriterier for MS på et hvilket som helst alderspunkt mellom 6-11 år. Disse assosiasjonene og forholdene er imidlertid mindre godt avgrenset i asiatiske befolkninger. I tillegg er mye av disse dataene, inkludert de fra Boney et al., basert på diagnostiske definisjoner av GDM som har endret seg siden bevisene innhentet fra HAPO-studien. Det er mulig at malaysiske GDM-avkom kan utvikle en høyere risiko for metabolsk syndrom i en alder yngre enn 7 år og derfor krever intervensjonsprogrammer før skolegang. Derfor er behovet for studier som evaluerer metabolsk helse hos GDM-avkom i den lokale malaysiske setting basert på gjeldende diagnostiske kriterier for GDM som vil muliggjøre mer effektive intervensjonsprogrammer skreddersydd til den lokale settingen og basert på lokale data. Det er også bevis hos kaukasiske og kinesiske avkom fra Hong Kong at in utero hyperinsulinemi er en uavhengig prediktor for unormal glukosetoleranse i barndommen. Hos kinesiske avkom fra Hongkong var navlestrengsblodinsulin svært prediktivt for unormal glukosetoleranse hos barn i alderen 8 år (ELLER 6,12), mens kroppsvekt > 4 kg ikke var det, noe som kanskje indikerer at også hos asiater er kroppsvekt en dårlig tidlig prediktor for risiko for metabolsk dysfunksjon. Bevis tyder på at dyslipidemi går foran utvikling av dysglykemi hos avkom av GDM-mødre, men at det er subtile forskjeller mellom kaukasiere og asiater med hensyn til hvilken komponent av lipidprofilen som er svekket. Studier har vist at hypertriglyseridemi er mer utbredt enn dysglykemi hos kaukasiske GDM-avkom i alderen 7-11 år, mens lav HDL er mer vanlig hos Hong Kong kinesiske GDM-avkom i alderen 8 år.

Leptin er et etablert kandidatgen for patogenesen av fedme og diabetes. Det skilles ut av adipocytter og placentavev og er involvert i energimetabolisme og insulinfølsomhetskontroll. Leptinnivået øker ved fedme, diabetes og graviditet. 2 timers post-OGTT glukosenivåer har vist seg å korrelere med placenta leptin-gen-metyleringsnivåer hos gravide kvinner med nedsatt glukosetoleranse og økt placental leptin-gen-metylering er assosiert med redusert føtal leptin-genekspresjon. 2 timers plasmaglukose forklarer imidlertid bare mellom 19-28 % av DNA-metyleringsvariabiliteten ved leptiingen-lokuset. Forholdet mellom maternal hypertriglyseridemi og placental leptin-gen-metylering/leptin-genuttrykk har imidlertid ikke blitt så godt studert. Det er mulig at maternelle triglyseridnivåer også er assosiert med endringer i placenta leptin-gen-metylering, og fører dermed til økt fetalt fett. Disse endringene i leptin-genets DNA-metyleringstilpasninger er potensielt viktige siden de kan være en del av mekanismen der det in utero diabetiske miljøet resulterer i fosterprogrammering, dvs. induksjon av permanente endringer i cellulær struktur eller funksjon hos avkom som resulterer i voksen metabolsk dysfunksjon/fedme . Plasma leptin er kjent for å spille en viktig nevrotrofisk rolle i hypothalamus utvikling. Det har blitt antatt at endringer i leptinhomeostase i utero kan forstyrre nevronale forbindelser mellom kjerner som kontrollerer energibalansen og appetitten i hypothalamus, kanskje føre til fedme.

Insulinresistens er et nøkkeltrekk ved T2DM og har vært involvert i den tidlige patogenesen av sykdommen. Micro-RNA 29 har vært involvert i utviklingen av insulinresistens ved type 2 diabetes in vitro. Mikro-RNA-er er små uoversatte/ikke-kodende RNA-er som negativt regulerer mRNA-translasjon. MiRNA er involvert i biologiske funksjoner som cellevekst og spredning, utvikling, differensiering, organogenese og metabolisme og har derfor blitt knyttet til patogenesen av diabetes. In vitro-studier med adipocyttcellelinjer har vist at genetisk oppregulering og overekspresjon av miRNA 29 (a,b,c)-familien skjer i nærvær av hyperglykemi og at dette blokkerer insulinstimulert glukoseopptak av adipocytten ved å hemme insulinsignalering via Akt-banen (og dermed uttrykk for GLUT4 på overflaten av cellemembranen). MiRNA 29 er også oppregulert i skjelettmuskulatur i en rottemodell for insulinresistens. Det er også bevis for at miRNA 29 er forhøyet i nærvær av høye NEFA-nivåer og at dette fører til skjelettmuskulaturinsulinresistens (upubliserte data, personlig kommunikasjon, Zierath IDF 2013). Skjelettmuskulatur er det primære stedet for glukoseopptak postprandialt, og står for 75 % av insulinmediert glukosefjerning fra plasma. Forhøyet miR29 er også assosiert med redusert insulinsekresjon. Menneskelig in vivo-bevis som knytter miRNA 29 til insulinresistens og forhøyet NEFA mangler imidlertid. Graviditet er en meta-inflammatorisk tilstand som er assosiert med markert forhøyede nivåer av triglyserid, cytokiner og NEFA hos overvektige og dysglykemiske kvinner. Det er mulig at føtal eksponering for høye NEFA-nivåer hos kvinner med svangerskapsdiabetes vil resultere i forhøyet føtalt miRNA 29 ved fødselen som vil være positivt korrelert med mål på insulinresistens som HOMA2-%S. Fjerning fra dette glukolipotoksiske miljøet med fødsel kan resultere i en reduksjon i miRNA 29 over tid og redusert insulinresistens.

Det er imidlertid mangel på prospektive store studier som undersøker forholdet mellom pregravid BMI/maternal hypertriglyseridemi hos asiatiske mødre med GDM, og den metabolske helsen til avkom ved fødselen og i barndommen. Begrensede data om koreanske kvinner med GDM og japanske gravide kvinner med NGT men positive diabetiske skjermer er tilgjengelig, men lite forskning er utført i Sørøst-Asia. I tillegg undersøkte disse asiatiske studiene bare sammenhengen mellom triglyserid hos mor og BW, men ikke avkoms kroppssammensetning. Maternell hypertriglyseridemi har vært assosiert med økt kroppsvekt og fett ved fødselen, men svært få studier har sett på sammenhengen mellom mors hypertriglyseridemi og kroppsvekt/fedt i barndommen i enten asiatiske eller kaukasiske populasjoner. Det er ingen konsensus, selv i vestlige populasjoner, om normale nivåer av triglyseridnivåer hos mor på forskjellige stadier av svangerskapet. Gitt det veletablerte faktum at voksen fett er større hos asiater sammenlignet med kaukasiere med samme BMI, kan man anta at assosiasjonen mellom mors hyperlipidemi og avkoms overvekt og metabolsk helse vil være sterkere hos asiater. Asiatiske mødre er kjent for å ha dobbelt så stor sannsynlighet for å ha GDM ved en lavere BMI. Det er faktisk allerede noen bevis på at korrelasjonen mellom triglyseridnivåer hos mor og fødselsvekt er sterkere hos asiatiskfødte GDM-kvinner sammenlignet med australske og europeiskfødte mødre. Det er også mulig malaysiske mødre med BMI som anses å være i det ikke-overvektige området for kaukasiske mødre, dvs. 23-30 kg/m2 kan ha avkom med metabolsk dysfunksjon. Disse assosiasjonene er ikke studert hos malaysiske GDM-avkom av malaysisk, kinesisk og indisk avstamning. I nyere tid har den transgenerasjonelle innvirkningen av mors ernæring, via føtale epigenetiske endringer, på den metabolske helsen til avkom blitt anerkjent. Gitt forskjellene, både nåværende og historiske, i sosioøkonomisk utvikling som påvirker befolkningens helse/rikdom mellom Vest-Europa/Nord-Amerika og land som India, Kina og Malaysia, vil det være rimelig å postulere at mors hypertriglyseridemi kan ha en større innvirkning på helsen til avkom i utviklingsland med den plutselige overgangen fra fattigdom til relativ rikdom. Det er verdt å evaluere forholdet mellom maternelle metabolske egenskaper under graviditet, og avkoms metabolske helse, vekst og utvikling hos kinesiske og indiske malaysere, da disse forholdene kan avvike fra de som er utledet fra studier utført i Korea, Japan, Hong Kong, Kina og India gitt markant forskjellige historiske baner for sosioøkonomisk utvikling blant til og med asiatiske land. Svært lite arbeid har også blitt gjort blant mødre med GDM av malaysisk avstamning, da denne etniske gruppen hovedsakelig bare finnes i Sørøst-Asia, dvs. Malaysia og Indonesia.

Med dette i bakhodet designet vi en prospektiv observasjonell longitudinell kohortstudie for å undersøke assosiasjonene mellom pregravid BMI og maternell hypertriglyseridemi hos asiatiske GDM-mødre med placentale epigenetiske endringer i placentaleptin-genet og avkoms fett/metabolsk funksjon ved fødsel/i barndommen. Vi hadde også som mål å evaluere navlestrengsblod miRNA29 ved fødsel og 6 måneders alder. Denne studien vil også evaluere 2. og 3. trimester serum triglyseridområder hos magre og overvektige asiatiske gravide kvinner med normal glukosetoleranse. Studien vil kreve deltakelse av forskere fra 5 disipliner: obstetrikk, genetikk, neonatologi, pediatrisk endokrinologi og voksenendokrinologi.