산모 고중성지방혈증 연구

임신성 당뇨병(GDM)의 유병률은 전 세계적으로 증가하고 있으며, 가임기 여성의 비만율이 가속화되고, 산모의 연령이 증가하고, 현대에 초저체중 및 고체중(BW) 여성 자손의 생존율이 향상됩니다. GDM 유병률은 서양 인구에 비해 일부 아시아 인구에서 더 높은 것으로 알려져 있습니다. 인도의 남인도인과 쿠알라룸푸르의 도시 3차 센터에 있는 말레이시아인의 발생률은 각각 14%와 11.4%인 반면, 서양 인구의 경우 GDM은 전체 임신의 2-9%만을 차지합니다.

제2형 당뇨병(T2DM)이 있는 임산부와 GDM이 있는 임산부 모두 자궁 내 당뇨병 환경에 노출되면 향후 당뇨병, 비만, 대사 증후군 및 심혈관 질환의 위험이 증가한다는 사실이 잘 알려져 있습니다. 산모의 고혈당증 외에도, 산모의 임신 전 체중/산모의 트리글리세리드(Tg) 수준과 자손의 태아 성장/유아 비만/대사 증후군 사이의 강한 연관성이 주로 백인 인구에서 입증되었습니다.

그러나 성인병의 발달적 기원에 대한 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. DNA 염기서열의 변화를 수반하지 않는 후생유전체의 변화를 통한 자궁 내 환경은 태아의 성장과 비만에 대한 자극 또는 억제 효과를 발휘할 수 있습니다6. 자궁 내 병리학적 대사 환경은 DNA 메틸화 및 히스톤 변형과 같은 태아 후생유전학적 변화를 초래하여 유전자 발현, 염색질 접근성, DNA 복제, 각인 및 인간 질병 패턴과 같은 자궁 내 발달과 관련된 생물학적 과정을 조절한다고 제안되었습니다.

성인의 지방 독성은 인슐린 저항성 및 췌장 베타 세포 기능 장애를 유발하는 것으로 잘 알려져 있습니다. 임신 중 산모의 고혈당증 관리는 이미 많이 강조되어 왔습니다. 그러나 한편으로는 산모의 고중성지방혈증이 소아 당뇨병 및 비만과의 싸움에서 곧 치료 표적이 될 가능성이 있습니다. 정상적인 임신은 임신 10주부터 Tg의 생리학적 증가와 관련이 있습니다. 3분기까지 혈청 Tg 수치가 2-3배 증가합니다. 이러한 상승은 VLDL의 간 생산 증가, 식이 지질의 장내 흡수 증가, 간외 지단백 리파아제 활성 감소로 인한 Tg 제거 감소 및 임신 중 인슐린 감수성 감소에 기인할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 임신 중 Tg 수치는 건강한 임신 대조군과 비교할 때 T2DM 및 GDM이 있는 여성에서 더 높은 것으로 알려져 있습니다. 모체 포도당과 독립적인 모체 고중성지방혈증은 백인 여성의 자손에서 증가된 BW 및 태아 비만과 관련이 있습니다. 이 연관성은 정상 포도당 내성(NGT)이 있지만 GDM에 대한 위험 요소가 있는 여성뿐만 아니라 GDM이 있는 여성에게도 적용되는 것으로 나타났습니다. 산모의 고중성지방혈증은 전자간증과도 관련이 있습니다. 사실, Langer 등이 인슐린 요법이 동등한 혈당 조절에도 불구하고 다이어트 요법보다 비만 GDM 여성에서 거구증 비율을 낮춘다는 사실을 입증한 사실은 인슐린 요법에 의해 조절되는 포도당 외에 일부 다른 대사 표적이 작용하고 있음을 나타내는 것으로 보입니다. 이 '보이지 않는' 대사 변수는 산모의 트리글리세리드일 가능성이 높습니다.

자손의 대사 증후군(MS) 발병에 대한 조기 예측 인자를 결정하면 표적화된 아동 개입 프로그램이 가능해질 것입니다. 서양 인구에서는 임신 전 산모의 BMI가 아동 비만/MS의 강력한 독립적인 예측 인자인 반면, 출생 체중과 GDM만으로는 자손 비만과 대사 증후군 위험의 상관 관계가 좋지 않다는 것이 확립되었습니다. 예를 들어, 6세부터 평가된 Boney 등의 백인 자손 코호트에서, 임신 주수(LGA) 상태에 비해 큰 임신 상태와 산모 GDM의 조합은 11세 자손의 인슐린 저항성의 OR 10.4 및 MS 유병률 증가와 관련이 있었습니다. 나이에 관계없이. 그러나 자손에서 MS의 유병률은 LGA/재태 주령 평균(AGA) 여부에 상관없이 NGT를 가진 어머니의 자손과 GDM 어머니의 AGA 자손 간에 유의한 차이가 없었습니다. 모계 GDM 단독 및 태어날 때의 LGA는 인슐린 저항성과 독립적으로 연관되지 않았습니다. 그러나 산모의 비만만으로는 독립적으로 11세까지 MS 위험이 대략 2배 증가한 반면 GDM 상태만으로는 그렇지 않았습니다. GDM 자손에서 MS 발병 위험은 7세에 LGA와 AGA 상태를 가진 사람들 사이에서 갈라져 이 아이들이 11세가 되었을 때 GDM 어머니의 AGA 자손에 비해 LGA에서 위험이 3.6배 더 컸습니다. 놀랍게도 출생 시 LGA 상태를 가진 GDM 자손의 50%가 6-11세 사이의 모든 연령대에서 MS의 4가지 기준 중 2가지 이상을 가졌습니다. 그러나 이러한 연관성과 관계는 아시아 인구에서 덜 잘 설명됩니다. 또한, Boney 등의 데이터를 포함하여 이러한 데이터의 대부분은 HAPO 연구에서 얻은 증거 이후 변경된 GDM의 진단적 정의를 기반으로 합니다. 말레이시아의 GDM 자손은 7세 미만의 나이에 대사 증후군의 위험이 더 높아질 수 있으므로 취학 연령 이전에 개입 프로그램이 필요할 수 있습니다. 따라서 현지 환경에 맞게 조정되고 현지 데이터를 기반으로 하는 보다 효과적인 개입 프로그램을 가능하게 할 GDM의 현재 진단 기준을 기반으로 말레이시아 현지 환경에서 GDM 자손의 대사 건강을 평가하는 연구가 필요합니다. 또한 백인 및 홍콩 중국 자손의 경우 자궁 내 고인슐린혈증이 소아기의 비정상적인 포도당 내성의 독립적인 예측인자라는 증거가 있습니다. 홍콩 중국 자손에서 제대혈 인슐린은 8세 아동(OR 6.12)의 비정상적인 포도당 내성을 매우 잘 예측하는 반면 BW > 4kg은 그렇지 않았습니다. 기능 장애. 증거에 따르면 GDM 산모의 자손에서 이상지질혈증이 이상혈당증의 발달에 선행하지만 지질 프로필의 어떤 구성 요소가 손상되는지에 관해서는 백인과 아시아인 사이에 미묘한 차이가 있음을 나타냅니다. 연구에 따르면 고중성지방혈증은 7-11세의 백인 GDM 자손에서 이상혈당증보다 더 널리 퍼져 있는 반면 낮은 HDL은 8세 홍콩 중국 GDM 자손에서 더 흔합니다.

렙틴은 비만과 당뇨병의 병인에 대한 확립된 후보 유전자입니다. 지방세포와 태반조직에서 분비되며 에너지 대사와 인슐린 감수성 조절에 관여한다. 렙틴 수치는 비만, 당뇨병 및 임신에서 증가합니다. OGTT 2시간 후 포도당 수준은 내당능 장애가 있는 임산부의 태반 렙틴 유전자 메틸화 수준과 상관관계가 있는 것으로 나타났으며 태반 렙틴 유전자 메틸화 증가는 태아 렙틴 유전자 발현 감소와 관련이 있습니다. 그러나 2시간 혈장 포도당은 렙틴 유전자좌에서 DNA 메틸화 가변성의 19-28%만을 설명합니다. 그러나 산모의 고중성지방혈증과 태반 렙틴 유전자 메틸화/렙틴 유전자 발현 사이의 관계는 잘 연구되지 않았습니다. 산모의 트리글리세리드 수치가 태반 렙틴 유전자 메틸화의 변화와 관련되어 태아 비만증을 증가시킬 가능성이 있습니다. leptin 유전자 DNA 메틸화 적응의 이러한 변화는 자궁 내 당뇨병 환경이 태아 프로그래밍, 즉 성인 대사 기능 장애/비만을 초래하는 자손의 세포 구조 또는 기능의 영구적인 변화를 유도하는 메커니즘의 일부일 수 있기 때문에 잠재적으로 중요합니다. . 혈장 렙틴은 시상하부 발달에서 중요한 신경영양 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 자궁 내 렙틴 항상성에 대한 변경이 에너지 균형을 조절하는 핵과 시상하부의 식욕 사이의 신경 연결을 방해하여 아마도 비만으로 이어질 수 있다는 가설이 세워졌습니다.

인슐린 저항성은 T2DM의 주요 특징이며 질병의 초기 병인에 연루되어 있습니다. Micro-RNA 29는 체외에서 제2형 당뇨병의 인슐린 저항성 발생과 관련이 있습니다. 마이크로 RNA는 mRNA 번역을 부정적으로 조절하는 작은 비번역/비코딩 RNA입니다. MiRNA는 세포 성장 및 증식, 발달, 분화, 조직 형성 및 대사와 같은 생물학적 기능에 관여하므로 당뇨병의 병인과 관련이 있습니다. 지방세포 세포주에 대한 시험관 내 연구에 따르면 miRNA 29(a,b,c) 계열의 유전적 상향 조절 및 과발현은 고혈당증이 있을 때 발생하며 이는 Akt 경로(따라서 세포막 표면의 GLUT4 발현). MiRNA 29는 또한 쥐의 인슐린 저항성 모델에서 골격근에서 상향 조절됩니다. miRNA 29가 높은 NEFA 수치가 있을 때 상승하고 이것이 골격근 인슐린 저항성을 유발한다는 증거도 있습니다(미공개 데이터, 개인 통신, Zierath IDF 2013). 골격근은 식후 포도당 섭취의 주요 부위로 혈장에서 인슐린 매개 포도당 제거의 75%를 차지합니다. 상승된 miR29는 또한 감소된 인슐린 분비와 관련이 있습니다. 그러나 miRNA 29와 인슐린 저항성 및 상승된 NEFA를 연결하는 인간 생체 내 증거는 부족합니다. 임신은 비만 및 저혈당 여성에서 트리글리세리드, 사이토카인 및 NEFA 수치가 현저하게 상승하는 메타 염증 상태입니다. 임신성 당뇨병이 있는 여성의 높은 NEFA 수치에 태아가 노출되면 출생 시 태아 miRNA 29가 상승하여 HOMA2-%S와 같은 인슐린 저항성의 척도와 양의 상관관계가 있을 수 있습니다. 분만과 함께 이러한 글루코리포독성 환경에서 제거하면 시간이 지남에 따라 miRNA 29가 감소하고 인슐린 저항성이 감소할 수 있습니다.

그러나 GDM이 있는 아시아 산모의 임신 전 BMI/산모 고중성지방혈증과 출생 시 및 아동기의 자손의 신진대사 건강 사이의 관계를 조사하는 전향적 대규모 연구는 부족합니다. GDM이 있는 한국 여성과 NGT가 있는 일본 임산부에 대한 데이터는 제한적이지만 당뇨병 선별 검사 양성이지만 동남아시아에서는 거의 연구가 수행되지 않았습니다. 또한 이러한 아시아 연구에서는 산모의 트리글리세라이드와 체중 사이의 연관성만 조사했지만 자손의 체성분은 조사하지 않았습니다. 산모의 고중성지방혈증은 출생 시 증가된 BW 및 지방과 관련이 있지만 아시아인 또는 백인 인구에서 산모의 고중성지방혈증과 소아기 체중/지방 사이의 연관성을 살펴본 연구는 거의 없습니다. 서구 인구에서도 임신의 여러 단계에서 산모 트리글리세리드 수치의 정상 범위에 대한 합의가 없습니다. 동일한 BMI를 가진 백인에 비해 아시아인에서 성인 비만이 더 크다는 잘 알려진 사실을 고려할 때, 어머니의 고지혈증과 자손 지방과 대사 건강 사이의 연관성이 아시아인에서 더 강할 것이라는 가설을 세울 수 있습니다. 아시아계 산모는 BMI가 낮을 때 GDM을 가질 가능성이 두 배 더 높은 것으로 알려져 있습니다. 실제로 산모의 트리글리세라이드 수치와 출생 시 체중 사이의 상관관계가 호주 및 유럽 태생의 산모에 비해 아시아 태생의 GDM 여성에서 더 강하다는 일부 증거가 이미 있습니다. 또한 BMI가 백인 산모의 비만이 아닌 범위(예: 23-30kg/m2)로 간주되는 말레이시아 산모는 대사 기능 장애가 있는 자녀를 가질 수 있습니다. 이러한 연관성은 말레이, 중국 및 인도 혈통의 말레이시아 GDM 자손에서 연구되지 않았습니다. 최근에는 태아의 후생유전학적 변화를 통해 모체 영양이 자손의 신진대사 건강에 미치는 세대 ​​간 영향이 인식되었습니다. 서유럽/북미와 인도, 중국 및 말레이시아와 같은 국가 간의 인구 건강/부에 영향을 미치는 사회경제적 발전의 현재와 과거의 차이를 고려할 때 산모의 고중성지방혈증이 빈곤에서 상대적 부로의 갑작스러운 전환과 함께 개발도상국에서 후손의 건강. 임신 중 산모의 대사 특성과 중국인 및 인도인 말레이시아인의 자손 대사 건강, 성장 및 발달 사이의 관계를 평가할 가치가 있습니다. 아시아 국가들 사이에서도 사회 경제적 발전의 역사적 궤적은 현저하게 다릅니다. 이 인종 그룹은 주로 동남아시아, 즉 말레이시아와 인도네시아.

이를 염두에 두고 우리는 태반 렙틴 유전자에 대한 태반 후성유전학적 변화와 출생 시/유년기의 자손 비만/대사 기능을 가진 아시아 GDM 산모의 임신 전 BMI와 산모 고중성지방혈증의 연관성을 조사하기 위해 전향적 관찰 종단 코호트 연구를 설계했습니다. 우리는 또한 생후 6개월에 제대혈 miRNA29를 평가하는 것을 목표로 했습니다. 이 연구는 또한 정상적인 포도당 내성을 가진 날씬하고 비만한 아시아인 임산부의 임신 2기 및 3기 혈청 트리글리세리드 범위를 평가할 것입니다. 이 연구에는 산부인과, 유전학, 신생아학, 소아 내분비학 및 성인 내분비학 등 5개 분야의 연구자들이 참여해야 합니다.