Studie mateřské hypertriglyceridemie

Prevalence těhotenského diabetu mellitu (GDM) celosvětově narůstá, v moderní době se zrychluje míra obezity u žen v plodném věku, zvyšuje se věk matek a zlepšuje se přežití potomků žen s velmi nízkou a vysokou porodní hmotností (BW). Je známo, že míra prevalence GDM je vyšší u některých asijských populací ve srovnání se západními populacemi. Míra výskytu u jižních Indů v Indii a Malajců v městském terciárním centru v Kuala Lumpur je 14 a 11,4 %, zatímco v západní populaci představuje GDM pouze 2–9 % všech těhotenství.

Nyní je dobře známo, že expozice intrauterinnímu diabetickému prostředí jak u těhotných žen s diabetem 2. typu (T2DM), tak u žen s GDM, zvyšuje budoucí riziko diabetu, obezity, metabolického syndromu a kardiovaskulárních onemocnění u potomků. Kromě hyperglykémie u matek byla v převážně bělošské populaci prokázána silná souvislost mezi hmotností matky/mateřskými triglyceridy (Tg) a růstem plodu/dětskou obezitou/metabolickým syndromem u potomků.

Mechanismy vývojového původu onemocnění dospělých jsou však špatně pochopeny. Prostředí in utero prostřednictvím změn epigenomu, které nezahrnují změny v sekvenci DNA, může mít stimulační nebo inhibiční účinky na růst plodu a adipozitu6. Bylo navrženo, že patologické metabolické prostředí in utero má za následek fetální epigenetické změny, jako je methylace DNA a modifikace histonů, čímž se modulují biologické procesy související s intrauterinním vývojem, jako je genová exprese, dostupnost chromatinu, replikace DNA, imprinting a vzorce lidských onemocnění.

Lipotoxicita u dospělých je dobře prokázána a vede k rozvoji inzulinové rezistence a dysfunkci beta-buněk pankreatu. Velký důraz byl již kladen na zvládnutí mateřské hyperglykémie během těhotenství. Je však možné, že mateřská hypertriglyceridémie se na druhé straně brzy stane terapeutickým cílem v boji proti dětské cukrovce a obezitě. Normální těhotenství je spojeno s fyziologickým zvýšením Tg od 10. týdne těhotenství; s 2-3násobným zvýšením hladiny Tg v séru do 3. trimestru. Tato zvýšení lze připsat zvýšené produkci VLDL v játrech, zvýšené střevní absorpci lipidů z potravy, snížené clearance Tg v důsledku snížené aktivity extrahepatické lipoproteinové lipázy a snížené citlivosti na inzulín během těhotenství. Přesto je známo, že hladiny Tg během těhotenství jsou vyšší u žen s T2DM a GDM ve srovnání se zdravými těhotnými kontrolami. Hypertriglyceridémie u matky nezávislá na glukóze u matky byla spojena se zvýšenou tělesnou hmotností a fetální adipozitou u potomků bělošských žen. Ukázalo se, že tato souvislost platí u žen s GDM i u žen s normální glukózovou tolerancí (NGT), ale rizikovými faktory pro GDM. Mateřská hypertriglyceridémie byla dokonce spojována s preeklampsií. Skutečnost, že Langer et al prokázali, že inzulinová terapie vede k nižším mírám makrosomie u obézních žen s GDM než dietní terapie navzdory ekvivalentní kontrole glykemie, se zdá naznačovat, že ve hře je nějaký jiný metabolický cíl kromě glukózy, který je modulován inzulinovou terapií. Je vysoce pravděpodobné, že touto „neviditelnou“ metabolickou proměnnou je mateřský triglycerid.

Stanovení časných prediktorů rozvoje metabolického syndromu (RS) u potomků umožní cílené dětské intervenční programy. V západních populacích bylo zjištěno, že pregravidní mateřský BMI je silným nezávislým prediktorem dětské obezity/RS, zatímco porodní hmotnost a GDM samotné jsou špatnými koreláty obezity potomků a rizika metabolického syndromu. V kohortě kavkazských potomků od Boneyho et al, kteří byli hodnoceni od 6 let, byla například kombinace stavu velké pro gestační věk (LGA) a mateřského GDM spojena s OR 10,4 inzulinové rezistence u potomků ve věku 11 let a zvýšenou prevalencí RS v jakémkoli věku. Prevalence RS u potomků se však významně nelišila mezi potomky matek s NGT, ať už LGA/průměr pro gestační věk (AGA), a AGA potomky matek GDM. Ani samotný GDM matky a LGA při narození nebyly nezávisle spojeny s inzulinovou rezistencí. Samotná obezita matek však nezávisle způsobila přibližné dvojnásobné zvýšení rizika RS do 11 let věku, zatímco samotný stav GDM nikoli. Riziko rozvoje RS u potomků s GDM se ve věku 7 let rozcházelo mezi těmi, kteří měli status LGA a AGA, takže v době, kdy těmto dětem bylo 11 let, bylo riziko u LGA 3,6krát vyšší ve srovnání s AGA potomky matek GDM. Znepokojivě 50 % potomků s GDM, kteří měli při narození status LGA, mělo alespoň 2 ze 4 kritérií RS v jakémkoli věku ve věku 6-11 let. Tyto asociace a vztahy jsou však u asijských populací méně dobře popsány. Navíc mnoho z těchto údajů, včetně údajů od Boney et al., je založeno na diagnostických definicích GDM, které se změnily od důkazů získaných ze studie HAPO. Je možné, že u malajských GDM potomků se může vyvinout vyšší riziko metabolického syndromu ve věku nižším než 7 let, a proto vyžadují intervenční programy před věkem školní docházky. Z toho vyplývá potřeba studií hodnotících metabolické zdraví u potomků GDM v místním malajském prostředí na základě současných diagnostických kritérií GDM, které umožní efektivnější intervenční programy přizpůsobené místnímu prostředí a založené na místních datech. U kavkazských a hongkongských čínských potomků jsou také důkazy, že hyperinzulinémie in utero je nezávislým prediktorem abnormální glukózové tolerance v dětství. U čínských potomků v Hong Kongu byl inzulín z pupečníkové krve velmi prediktivní pro abnormální glukózovou toleranci u dětí ve věku 8 let (OR 6,12), zatímco BW > 4 kg tomu tak nebylo, což možná naznačuje, že také u Asiatů je BW špatným časným prediktorem rizika metabolických poruch. dysfunkce. Důkazy naznačují, že dyslipidémie předchází rozvoji dysglykémie u potomků matek GDM, ale že mezi bělochy a Asiaty existují jemné rozdíly v tom, která složka lipidového profilu je narušena. Studie ukázaly, že hypertriglyceridémie je častější než dysglykémie u kavkazských GDM potomků ve věku 7-11 let, zatímco nízký HDL je častější u hongkongských čínských GDM potomků ve věku 8 let.

Leptin je zavedeným kandidátním genem pro patogenezi obezity a diabetu. Je vylučován adipocyty a placentární tkání a podílí se na energetickém metabolismu a kontrole citlivosti na inzulín. Hladiny leptinu jsou zvýšené při obezitě, cukrovce a těhotenství. Bylo prokázáno, že hladiny glukózy 2 hodiny po OGTT korelují s hladinami methylace genu pro placentární leptin u těhotných žen s poruchou glukózové tolerance a zvýšená metylace placentárního genu leptinu je spojena se sníženou expresí genu pro leptin u plodu. 2 hodinová glukóza v plazmě však vysvětluje pouze 19-28 % variability methylace DNA v lokusu genu pro leptin. Vztah mezi mateřskou hypertriglyceridemií a metylací placentárního genu pro leptin/expresí genu pro leptin však nebyl tak dobře prozkoumán. Je možné, že hladiny triglyceridů u matky jsou také spojeny se změnami v methylaci placentárního leptinového genu, což vede ke zvýšené fetální adipozitě. Tyto změny v adaptacích metylace DNA leptinového genu jsou potenciálně důležité, protože mohou být součástí mechanismu, kterým in utero diabetické prostředí vede k programování plodu, tj. indukci trvalých změn v buněčné struktuře nebo funkci u potomků, které vedou k metabolické dysfunkci/obezitě u dospělých. . Je známo, že plazmatický leptin hraje důležitou neurotrofickou roli ve vývoji hypotalamu. Byla vyslovena hypotéza, že změny homeostázy leptinu in utero mohou narušit neuronální spojení mezi jádry, která kontrolují energetickou rovnováhu a chuť k jídlu v hypotalamu, což může vést k obezitě.

Inzulinová rezistence je klíčovým rysem T2DM a je zapojena do časné patogeneze onemocnění. Mikro-RNA 29 se podílí na vývoji inzulinové rezistence u diabetu 2. typu in vitro. Mikro-RNA jsou malé netranslatované/nekódující RNA, které negativně regulují translaci mRNA. MiRNA se podílejí na biologických funkcích, jako je buněčný růst a proliferace, vývoj, diferenciace, organogeneze a metabolismus, a proto byly spojovány s patogenezí diabetu. In vitro studie s adipocytovými buněčnými liniemi ukázaly, že genetická upregulace a nadměrná exprese miRNA 29 (a,b,c) rodiny nastává v přítomnosti hyperglykémie a že tato blokuje inzulínem stimulované vychytávání glukózy adipocytem inhibicí inzulínové signalizace prostřednictvím dráha Akt (a tedy exprese GLUT4 na povrchu buněčné membrány). MiRNA 29 je také upregulována v kosterním svalu u potkaního modelu inzulínové rezistence. Existují také důkazy, že miRNA 29 je zvýšená v přítomnosti vysokých hladin NEFA a že to vede k inzulínové rezistenci kosterního svalstva (nepublikovaná data, osobní sdělení, Zierath IDF 2013). Kosterní sval je primárním místem postprandiálního vychytávání glukózy, které odpovídá za 75 % inzulínem zprostředkovaného odstranění glukózy z plazmy. Zvýšená miR29 je také spojena se sníženou sekrecí inzulínu. Lidský in vivo důkaz spojující miRNA 29 s inzulínovou rezistencí a zvýšenou NEFA však chybí. Těhotenství je metazánětlivý stav, který je spojen s výrazně zvýšenými hladinami triglyceridů, cytokinů a NEFA u obézních a dysglykemických žen. Je možné, že vystavení plodu vysokým hladinám NEFA u žen s gestačním diabetem povede ke zvýšené fetální miRNA 29 při narození, což by pozitivně korelovalo s mírami inzulinové rezistence, jako je HOMA2-%S. Odstranění z tohoto glukolipotoxického prostředí s porodem by mohlo mít za následek snížení miRNA 29 s časem a snížení inzulínové rezistence.

Existuje však nedostatek prospektivních velkých studií, které by zkoumaly vztah mezi pregravidním BMI/materiální hypertriglyceridemií u asijských matek s GDM a metabolickým zdravím potomků při narození a během dětství. K dispozici jsou omezené údaje o korejských ženách s GDM a japonských těhotných ženách s NGT, ale pozitivním diabetickým screeningem, ale v jihovýchodní Asii bylo provedeno jen málo výzkumů. Kromě toho tyto asijské studie zkoumaly pouze souvislost mezi mateřským triglyceridem a tělesnou hmotností, ale nikoli složením těla potomků. Hypertriglyceridémie matek byla spojena se zvýšenou tělesnou hmotností a adipozitou při narození, ale jen velmi málo studií se zabývalo souvislostí mezi hypertriglyceridemií matek a tělesnou hmotností/adipozitou v dětství v asijské nebo kavkazské populaci. Ani v západních populacích neexistuje konsenzus o normálních rozmezích hladin triglyceridů u matek v různých fázích těhotenství. Vzhledem k dobře prokázané skutečnosti, že adipozita dospělých je vyšší u Asiatů ve srovnání s bělochy se stejným BMI, lze předpokládat, že souvislost mezi hyperlipidémií matek a adipozitou potomků a metabolickým zdravím bude silnější u Asiatů. Je známo, že asijské matky mají dvakrát vyšší pravděpodobnost GDM při nižším BMI. Ve skutečnosti již existují určité důkazy, že korelace mezi hladinami triglyceridů u matek a porodní hmotností je silnější u žen s GDM narozených v Asii ve srovnání s matkami narozenými v Austrálii a Evropě. Je také možné, že malajské matky s BMI, které je považováno za neobézní pro kavkazské matky, tj. 23-30 kg/m2, mohou mít potomky s metabolickou dysfunkcí. Tyto asociace nebyly studovány u malajských GDM potomků malajského, čínského a indického původu. V nedávné době byl rozpoznán transgenerační dopad výživy matek prostřednictvím fetálních epigenetických změn na metabolické zdraví potomků. Vzhledem k rozdílům, současným i historickým, v socioekonomickém vývoji, který má dopad na zdraví/bohatství populace mezi západní Evropou/Severní Amerikou a zeměmi, jako je Indie, Čína a Malajsie, by bylo rozumné předpokládat, že mateřská hypertriglyceridémie může mít větší dopad na zdraví potomků v rozvojových zemích s náhlým přechodem od chudoby k relativnímu bohatství. Stojí za to zhodnotit vztah mezi metabolickými charakteristikami matky během těhotenství a metabolickým zdravím, růstem a vývojem potomstva u čínských a indických Malajců, protože tyto vztahy se mohou lišit od vztahů odvozených ze studií provedených v Koreji, Japonsku, Hongkongu, Číně a Indii vzhledem k výrazně odlišné historické trajektorie socioekonomického vývoje i mezi asijskými zeměmi. Velmi málo práce bylo také provedeno mezi matkami s GDM malajského původu, protože tato etnická skupina se vyskytuje převážně pouze v jihovýchodní Asii, tj. Malajsie a Indonésie.

S ohledem na to jsme navrhli prospektivní observační longitudinální kohortovou studii, abychom prozkoumali asociace pregravidního BMI a mateřské hypertriglyceridémie u asijských GDM matek s placentárními epigenetickými změnami placentárního genu pro leptin a adipozitou/metabolickou funkcí potomků při narození/během dětství. Zaměřili jsme se také na vyhodnocení miRNA29 pupečníkové krve při narození a ve věku 6 měsíců. Tato studie bude také hodnotit rozsahy sérových triglyceridů ve 2. a 3. trimestru u štíhlých a obézních asijských těhotných žen s normální glukózovou tolerancí. Studie bude vyžadovat účast výzkumníků z 5 oborů: porodnictví, genetika, neonatologie, dětská endokrinologie a endokrinologie dospělých.