Исследование материнской гипертриглицеридемии

Распространенность гестационного сахарного диабета (ГСД) во всем мире увеличивается с ускорением темпов ожирения у женщин детородного возраста, увеличением возраста матери и улучшением выживаемости потомства женского пола с очень низкой и высокой массой тела при рождении (МТ) в наше время. Известно, что показатели распространенности ГСД выше в некоторых азиатских популяциях по сравнению с западными популяциями. Уровень заболеваемости среди южных индийцев в Индии и малазийцев в городском центре третичного образования в Куала-Лумпуре составляет 14 и 11,4% соответственно, в то время как в западном населении на ГСД приходится только 2-9% всех беременностей.

В настоящее время хорошо известно, что воздействие внутриутробной диабетической среды как у беременных женщин с диабетом 2 типа (СД2), так и у беременных женщин с ГСД повышает в будущем риск развития диабета, ожирения, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний у потомства. Помимо материнской гипергликемии, в преимущественно европеоидных популяциях была продемонстрирована тесная связь между массой тела до беременности/уровнями триглицеридов (Tg) матери и ростом плода/детским ожирением/метаболическим синдромом у потомства.

Однако механизмы развития болезней взрослых плохо изучены. Внутриутробная среда посредством изменений в эпигеноме, не связанных с изменением последовательности ДНК, может оказывать стимулирующее или ингибирующее действие на рост плода и ожирение6. Было высказано предположение, что патологическая метаболическая среда внутриутробно приводит к эпигенетическим изменениям плода, таким как метилирование ДНК и модификация гистонов, тем самым модулируя биологические процессы, связанные с внутриутробным развитием, такие как экспрессия генов, доступность хроматина, репликация ДНК, импринтинг и паттерны заболеваний человека.

Хорошо известно, что липотоксичность у взрослых приводит к развитию резистентности к инсулину и дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. Большое внимание уже уделялось лечению материнской гипергликемии во время беременности. Однако возможно, что материнская гипертриглицеридемия, с другой стороны, вскоре станет терапевтической мишенью в борьбе с детским диабетом и ожирением. Нормальная беременность связана с физиологическим увеличением ТГ начиная с 10-й недели беременности; с 2-3-кратным повышением уровня ТГ в сыворотке крови к 3 триместру. Эти повышения могут быть связаны с повышенной выработкой ЛПОНП в печени, повышенной кишечной абсорбцией пищевых липидов, снижением клиренса ТГ из-за снижения активности внепеченочной липопротеинлипазы и снижением чувствительности к инсулину во время беременности. Тем не менее, известно, что уровни ТГ во время беременности выше у женщин с СД2 и ГСД по сравнению со здоровыми беременными контрольной группой. Материнская гипертриглицеридемия, независимая от материнской глюкозы, была связана с увеличением массы тела и ожирением плода у потомства женщин европеоидной расы. Было показано, что эта ассоциация сохраняется у женщин с ГСД, а также у женщин с нормальной толерантностью к глюкозе (НГТ), но с факторами риска ГСД. Материнская гипертриглицеридемия даже была связана с преэклампсией. Действительно, тот факт, что Langer et al. продемонстрировал, что инсулинотерапия приводит к более низким показателям макросомии у женщин с ожирением, страдающих ГСД, чем диетотерапия, несмотря на эквивалентный гликемический контроль, по-видимому, указывает на то, что некоторая другая метаболическая цель помимо глюкозы, которая модулируется инсулинотерапией, играет роль. Весьма вероятно, что этой «невидимой» метаболической переменной является материнский триглицерид.

Определение ранних предикторов развития метаболического синдрома (МС) у потомства позволит проводить целевые программы вмешательства в детском возрасте. В западных популяциях было установлено, что ИМТ матери до беременности является сильным независимым предиктором детского ожирения/МС, тогда как масса тела при рождении и ГСД сами по себе плохо коррелируют с ожирением у потомства и риском метаболического синдрома. Например, в группе потомков европеоидной расы Boney et al., которые оценивались с 6 лет, сочетание большого для гестационного возраста (LGA) статуса и материнского GDM было связано с OR 10,4 резистентности к инсулину у потомства в возрасте 11 лет и повышенной распространенностью РС. в любом возрасте. Однако распространенность рассеянного склероза у потомства существенно не отличалась между потомками матерей с NGT, будь то LGA/средний для гестационного возраста (AGA), и потомками AGA матерей с GDM. Также ГСД матери и LGA при рождении не были независимо связаны с резистентностью к инсулину. Однако только материнское ожирение независимо приводило к приблизительному увеличению риска РС в 2 раза к 11-летнему возрасту, в то время как сам по себе статус ГСД этого не делал. Риск развития рассеянного склероза у потомков с ГСД отличался у детей со статусом LGA и AGA в возрасте 7 лет, так что к тому времени, когда этим детям исполнилось 11 лет, риск был в 3,6 раза выше у детей с LGA по сравнению с детьми с AGA от матерей с GDM. Вызывает тревогу то, что 50% потомков с ГСД, которые имели статус LGA при рождении, имели как минимум 2 из 4 критериев РС в любой возрастной точке в возрасте от 6 до 11 лет. Однако эти ассоциации и отношения менее четко очерчены в азиатском населении. Кроме того, многие из этих данных, в том числе данные Boney et al., основаны на диагностических определениях ГСД, которые изменились со времени получения данных из исследования HAPO. Возможно, что у малазийских детей с ГСД может развиться более высокий риск развития метаболического синдрома в возрасте младше 7 лет, и, следовательно, потребуются программы вмешательства до достижения возраста посещения школы. Следовательно, необходимы исследования по оценке метаболического здоровья у потомков с ГСД в местных условиях Малайзии на основе текущих диагностических критериев ГСД, которые позволят проводить более эффективные программы вмешательства, адаптированные к местным условиям и основанные на местных данных. Имеются также данные о потомстве кавказских и гонконгских китайцев, что внутриутробная гиперинсулинемия является независимым предиктором аномальной толерантности к глюкозе в детстве. У потомства китайцев из Гонконга уровень инсулина пуповинной крови был очень прогностическим признаком аномальной толерантности к глюкозе у детей в возрасте 8 лет (ОШ 6,12), в то время как МТ> 4 кг не был, что, возможно, указывает на то, что и у азиатов МТ является плохим ранним предиктором риска метаболических нарушений. дисфункция. Имеющиеся данные указывают на то, что дислипидемия предшествует развитию дисгликемии у потомства матерей с ГСД, но существуют тонкие различия между европеоидами и азиатами в отношении того, какой компонент липидного профиля нарушен. Исследования показали, что гипертриглицеридемия более распространена, чем дисгликемия, у детей европеоидной расы с ГСД в возрасте 7-11 лет, тогда как низкий уровень ЛПВП чаще встречается у детей с ГСД из Гонконга и Китая в возрасте 8 лет.

Лептин является установленным геном-кандидатом в патогенезе ожирения и диабета. Он секретируется адипоцитами и плацентарной тканью и участвует в энергетическом обмене и контроле чувствительности к инсулину. Уровень лептина повышается при ожирении, диабете и беременности. Было показано, что уровни глюкозы через 2 часа после ПГТТ коррелируют с уровнями метилирования гена плацентарного лептина у беременных женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе, а повышенное метилирование гена плацентарного лептина связано со снижением экспрессии гена лептина плода. Однако уровень глюкозы в плазме за 2 часа объясняет только 19-28% вариабельности метилирования ДНК в локусе гена лептина. Однако взаимосвязь между материнской гипертриглицеридемией и метилированием/экспрессией гена лептина в плаценте изучена недостаточно. Возможно, что уровни триглицеридов у матери также связаны с изменениями в метилировании плацентарного гена лептина, что приводит к увеличению ожирения плода. Эти изменения в адаптации метилирования ДНК гена лептина потенциально важны, поскольку они могут быть частью механизма, посредством которого внутриутробная диабетическая среда приводит к программированию плода, т. е. индукции постоянных изменений в клеточной структуре или функции у потомства, которые приводят к метаболической дисфункции/ожирению у взрослых. . Известно, что лептин плазмы играет важную нейротрофическую роль в развитии гипоталамуса. Было высказано предположение, что изменения гомеостаза лептина в утробе матери могут нарушать нейронные связи между ядрами, которые контролируют энергетический баланс и аппетит в гипоталамусе, что может привести к ожирению.

Инсулинорезистентность является ключевой особенностью СД2 и участвует в раннем патогенезе заболевания. Микро-РНК 29 вовлечена в развитие резистентности к инсулину при диабете 2 типа in vitro. Микро-РНК представляют собой небольшие нетранслируемые/некодирующие РНК, которые негативно регулируют трансляцию мРНК. МикроРНК участвуют в биологических функциях, таких как рост и пролиферация клеток, развитие, дифференцировка, органогенез и метаболизм, и, следовательно, связаны с патогенезом диабета. Исследования in vitro с клеточными линиями адипоцитов показали, что генетическая активация и избыточная экспрессия семейства miRNA 29 (a,b,c) происходят в присутствии гипергликемии и что это блокирует стимулированное инсулином поглощение глюкозы адипоцитами путем ингибирования передачи сигналов инсулина через путь Akt (и, следовательно, экспрессия GLUT4 на поверхности клеточной мембраны). МиРНК 29 также активируется в скелетных мышцах в крысиной модели резистентности к инсулину. Имеются также доказательства того, что miRNA 29 повышается в присутствии высоких уровней NEFA и что это приводит к инсулинорезистентности скелетных мышц (неопубликованные данные, личное сообщение, Zierath IDF 2013). Скелетные мышцы являются основным местом постпрандиального поглощения глюкозы, на долю которого приходится 75% инсулинопосредованного удаления глюкозы из плазмы. Повышенный уровень miR29 также связан со снижением секреции инсулина. Однако доказательства связи miRNA 29 с резистентностью к инсулину и повышенным уровнем NEFA у человека in vivo отсутствуют. Беременность представляет собой метавоспалительное состояние, связанное с заметно повышенным уровнем триглицеридов, цитокинов и НЭЖК у женщин с ожирением и дисгликемией. Возможно, что воздействие на плод высоких уровней NEFA у женщин с гестационным диабетом приведет к повышенному уровню miRNA 29 плода при рождении, что будет положительно коррелировать с показателями резистентности к инсулину, такими как HOMA2-%S. Удаление из этой глюкозолипотоксичной среды во время родов может привести к уменьшению количества miRNA 29 со временем и снижению резистентности к инсулину.

Однако существует недостаток проспективных крупных исследований, изучающих взаимосвязь между прегравидарным ИМТ/гипертриглицеридемией матери у азиатских матерей с ГСД и метаболическим здоровьем потомства при рождении и в детстве. Доступны ограниченные данные о корейских женщинах с ГСД и японских беременных женщинах с НГТ, но с положительным результатом диабетического скрининга, но в Юго-Восточной Азии было проведено мало исследований. Кроме того, в этих азиатских исследованиях изучалась только связь между материнским триглицеридом и массой тела, а не составом тела потомства. Материнская гипертриглицеридемия была связана с увеличением массы тела и ожирением при рождении, но очень мало исследований изучали связь между материнской гипертриглицеридемией и массой тела/ожирением в детстве в азиатской или европеоидной популяции. Даже в западных популяциях нет единого мнения о нормальных диапазонах материнских уровней триглицеридов на разных стадиях беременности. Учитывая хорошо установленный факт, что ожирение у взрослых выше у азиатов по сравнению с европеоидами с тем же ИМТ, можно предположить, что связь между гиперлипидемией матери и ожирением потомства и метаболическим здоровьем будет сильнее у азиатов. Известно, что азиатские матери в два раза чаще страдают ГСД при более низком ИМТ. Действительно, уже есть некоторые доказательства того, что корреляция между уровнем триглицеридов у матери и массой тела при рождении сильнее выражена у женщин азиатского происхождения с ГСД по сравнению с матерями австралийского и европейского происхождения. Также возможно, что малазийские матери с ИМТ, который считается не страдающим ожирением для матерей европеоидной расы, т.е. 23-30 кг/м2, могут иметь потомство с метаболической дисфункцией. Эти ассоциации не изучались у малайзийских детей малайского, китайского и индийского происхождения с ГСД. В последнее время было признано межпоколенческое влияние материнского питания через эпигенетические изменения плода на метаболическое здоровье потомства. Учитывая различия, как текущие, так и исторические, в социально-экономическом развитии, влияющем на здоровье/богатство населения, между Западной Европой/Северной Америкой и такими странами, как Индия, Китай и Малайзия, было бы разумно постулировать, что материнская гипертриглицеридемия может иметь большее влияние на здоровье потомства в развивающихся странах с внезапным переходом от бедности к относительному богатству. Стоит оценить взаимосвязь между метаболическими характеристиками матери во время беременности и метаболическим здоровьем, ростом и развитием потомства у малазийцев из Китая и Индии, поскольку эти взаимосвязи могут отличаться от тех, которые получены в исследованиях, проведенных в Корее, Японии, Гонконге, Китае и Индии, учитывая заметно разные исторические траектории социально-экономического развития даже среди азиатских стран. Очень мало работы также было проведено среди матерей с ГСД малайского происхождения, поскольку эта этническая группа в основном встречается только в Юго-Восточной Азии, т.е. Малайзия и Индонезия.

Имея это в виду, мы разработали проспективное обсервационное продольное когортное исследование для изучения связи прегравидарного ИМТ и материнской гипертриглицеридемии у азиатских матерей с ГСД с плацентарными эпигенетическими изменениями в гене плацентарного лептина и ожирением/метаболической функцией потомства при рождении/в детстве. Мы также стремились оценить miRNA29 пуповинной крови при рождении и в возрасте 6 месяцев. В этом исследовании также будут оцениваться уровни триглицеридов в сыворотке во 2-м и 3-м триместре у худых и тучных беременных женщин азиатского происхождения с нормальной толерантностью к глюкозе. В исследовании потребуется участие исследователей из 5 дисциплин: акушерства, генетики, неонатологии, детской эндокринологии и взрослой эндокринологии.