Äidin hypertriglyseridemiatutkimus

Raskausdiabetes mellituksen (GDM) esiintyvyys maailmanlaajuisesti lisääntyy, kun hedelmällisessä iässä olevien naisten liikalihavuus lisääntyy, äidin ikä kasvaa ja erittäin alhaisen ja suuren syntymäpainon (BW) naarasjälkeläisten eloonjääminen paranee nykyaikana. GDM:n esiintyvyyden tiedetään olevan korkeampi joissakin Aasian populaatioissa verrattuna länsimaisiin populaatioihin. Esiintyvyysaste Etelä-intialaisten keskuudessa Intiassa ja malesialaisilla Kuala Lumpurin korkeakoulukeskuksessa on 14 % ja 11,4 %, kun taas länsimaissa GDM muodostaa vain 2-9 % kaikista raskauksista.

Nyt on vakiintunutta, että altistuminen kohdunsisäiselle diabeettiselle ympäristölle sekä raskaana olevilla naisilla, joilla on tyypin 2 diabetes (T2DM) että GDM:ää sairastavat, lisää tulevaisuuden diabeteksen, liikalihavuuden, metabolisen oireyhtymän ja sydän- ja verisuonisairauksien riskiä jälkeläisissä. Äidin hyperglykemian lisäksi vahva yhteys äidin painon/äidin triglyseriditason (Tg) ja sikiön kasvun/lapsuuden liikalihavuuden/aineenvaihduntaoireyhtymän välillä jälkeläisillä on osoitettu suurelta osin valkoihoisissa populaatioissa.

Aikuisten sairauksien kehityksen mekanismeja ymmärretään kuitenkin huonosti. In utero -ympäristö epigenomin muutosten kautta, joihin ei liity muutoksia DNA-sekvenssissä, voi vaikuttaa stimuloiviin tai inhiboiviin vaikutuksiin sikiön kasvuun ja rasvaisuuteen6. On ehdotettu, että patologinen metabolinen miljöö kohdussa johtaa sikiön epigeneettisiin muutoksiin, kuten DNA:n metylaatioon ja histonien modifikaatioon, mikä siten moduloi kohdunsisäiseen kehitykseen liittyviä biologisia prosesseja, kuten geenin ilmentymistä, kromatiinin saatavuutta, DNA:n replikaatiota, imprintingiä ja ihmisen sairausmalleja.

Aikuisten lipotoksisuuden on vakiintunut johtavan insuliiniresistenssin kehittymiseen ja haiman beetasolujen toimintahäiriöön. Äidin hyperglykemian hallintaan raskauden aikana on jo kiinnitetty paljon huomiota. On kuitenkin mahdollista, että äidin hypertriglyseridemiasta tulee pian terapeuttinen kohde taistelussa lasten diabetesta ja liikalihavuutta vastaan. Normaali raskaus liittyy fysiologiseen Tg:n nousuun 10 raskausviikosta alkaen; ja seerumin Tg-tasot nousevat 2-3-kertaisesti kolmannella kolmanneksella. Nämä nousut voidaan katsoa johtuvan lisääntyneestä VLDL:n maksantuotannosta, lisääntyneestä ravinnon lipidien imeytymisestä suolistosta, vähentyneestä Tg:n puhdistumasta maksan ulkopuolisen lipoproteiinilipaasiaktiivisuuden vuoksi ja vähentyneestä insuliiniherkkyydestä raskauden aikana. Silti Tg-tasojen tiedetään raskauden aikana olevan korkeampia naisilla, joilla on T2DM ja GDM, verrattuna terveisiin raskaana oleviin kontrolleihin. Äidin glukoosista riippumaton äidin hypertriglyseridemia on yhdistetty valkoihoisten naisten jälkeläisten lisääntyneeseen painoon ja sikiön rasvaisuuteen. Tämän yhteyden on osoitettu pitävän paikkansa naisilla, joilla on GDM sekä niillä, joilla on normaali glukoositoleranssi (NGT), mutta GDM:n riskitekijöitä. Äidin hypertriglyseridemia on jopa yhdistetty preeklampsiaan. Itse asiassa se tosiasia, että Langer ym. ovat osoittaneet, että insuliinihoito johtaa alhaisempiin makrosomia-asteisiin liikalihavilla GDM-naisilla kuin ruokavaliohoito vastaavasta glykeemisestä hallinnasta huolimatta näyttää osoittavan, että jokin muu aineenvaihduntakohde glukoosin lisäksi, jota insuliinihoito moduloi, on pelissä. On erittäin todennäköistä, että tämä "näkymätön" metabolinen muuttuja on äidin triglyseridi.

Metabolisen oireyhtymän (MS) kehittymisen varhaisten ennustajien määrittäminen jälkeläisissä mahdollistaa kohdennettuja lapsuuden interventioohjelmia. Länsimaisissa populaatioissa on todettu, että pregravidin äidin BMI on vahva riippumaton lasten liikalihavuuden/MS-tautien ennustaja, kun taas syntymäpaino ja GDM yksinään ovat huono korrelaatio jälkeläisten liikalihavuuden ja metabolisen oireyhtymän riskin välillä. Esimerkiksi Boneyn et al:n valkoihoisten jälkeläisten kohortissa, jotka arvioitiin 6-vuotiaasta alkaen, raskausiän suhteen suuren (LGA) tilan ja äidin GDM:n yhdistelmä liittyi 10,4 OR:n insuliiniresistenssiin 11-vuotiailla jälkeläisillä ja lisääntyneeseen MS-taudin esiintyvyyteen. missä iässä tahansa. MS-taudin esiintyvyys jälkeläisissä ei kuitenkaan eronnut merkitsevästi NGT-äitien jälkeläisten välillä riippumatta siitä, onko LGA/keskiarvo raskausiän (AGA) mukaan, ja GDM-äitien AGA-jälkeläisten välillä. Myöskään äidin GDM yksin ja LGA syntyessään eivät liittyneet itsenäisesti insuliiniresistenssiin. Pelkästään äidin liikalihavuus lisäsi kuitenkin itsenäisesti MS-taudin riskiä suunnilleen kaksinkertaiseksi 11 vuoden ikään mennessä, kun taas GDM-status yksinään ei. MS-taudin kehittymisen riski GDM-jälkeläisillä erosi niiden välillä, joilla oli LGA- ja AGA-status 7-vuotiaana, joten kun nämä lapset olivat 11-vuotiaita, riski oli 3,6-kertainen LGA:ssa verrattuna GDM-äitien AGA-jälkeläisiin. Hälyttävän 50 %:lla GDM-jälkeläisistä, joilla oli LGA-status syntyessään, oli vähintään 2/4 MS-kriteeriä missä tahansa iässä 6–11 vuoden iässä. Nämä assosiaatiot ja suhteet ovat kuitenkin vähemmän rajattuja Aasian väestössä. Lisäksi suuri osa näistä tiedoista, mukaan lukien Boney et al's, perustuvat GDM:n diagnostisiin määritelmiin, jotka ovat muuttuneet HAPO-tutkimuksesta saadun todisteen jälkeen. On mahdollista, että Malesian GDM-jälkeläisillä saattaa kehittyä suurempi metabolisen oireyhtymän riski alle 7-vuotiaana ja siksi he tarvitsevat interventio-ohjelmia ennen koulunkäyntiä. Tästä syystä tarvitaan tutkimuksia, jotka arvioivat GDM-jälkeläisten metabolista terveyttä paikallisessa Malesian ympäristössä nykyisten GDM:n diagnostisten kriteerien perusteella, mikä mahdollistaa tehokkaammat paikalliseen ympäristöön räätälöidyt ja paikallisiin tietoihin perustuvat interventio-ohjelmat. Myös valkoihoisilla ja hongkongilaisilla kiinalaisilla jälkeläisillä on näyttöä siitä, että kohdun hyperinsulinemia on itsenäinen ennustaja epänormaalille glukoositoleranssille lapsuudessa. Hongkongin kiinalaisilla jälkeläisillä napanuoraveren insuliini ennusti hyvin epänormaalia glukoosinsietokykyä 8-vuotiailla lapsilla (OR 6,12), kun taas BW > 4 kg ei, mikä viittaa kenties siihen, että myös aasialaisilla painonpaino on huono varhainen ennustaja metabolisen riskin suhteen. toimintahäiriö. Todisteet osoittavat, että dyslipidemia edeltää dysglykemian kehittymistä GDM-äitien jälkeläisissä, mutta valkoihoisten ja aasialaisten välillä on hienoisia eroja sen suhteen, mikä lipidiprofiilin komponentti on heikentynyt. Tutkimukset ovat osoittaneet, että hypertriglyseridemia on yleisempää kuin dysglykemia valkoihoisilla 7–11-vuotiailla GDM-jälkeläisillä, kun taas alhainen HDL on yleisempää Hongkongin 8-vuotiailla kiinalaisilla GDM-jälkeläisillä.

Leptiini on vakiintunut ehdokasgeeni liikalihavuuden ja diabeteksen patogeneesille. Sitä erittävät rasvasolut ja istukkakudos, ja se osallistuu energia-aineenvaihduntaan ja insuliiniherkkyyden säätelyyn. Leptiinitasot kohoavat liikalihavuuden, diabeteksen ja raskauden aikana. 2 tuntia OGTT:n jälkeisten glukoositasojen on osoitettu korreloivan istukan leptiinigeenin metylaatiotasojen kanssa raskaana olevilla naisilla, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi, ja lisääntynyt istukan leptiinigeenin metylaatio liittyy vähentyneeseen sikiön leptiinigeenin ilmentymiseen. 2 tunnin plasman glukoosi selittää kuitenkin vain 19-28 % DNA:n metylaatiovaihteluista leptiinigeenilokuksessa. Äidin hypertriglyseridemian ja istukan leptiinigeenin metylaation/leptiinigeenin ilmentymisen välistä suhdetta ei kuitenkaan ole tutkittu yhtä hyvin. On mahdollista, että äidin triglyseriditasot liittyvät myös istukan leptiinigeenin metylaation muutoksiin, mikä johtaa lisääntyneeseen sikiön rasvaisuuteen. Nämä muutokset leptiinigeenin DNA:n metylaatiosopeutumisissa ovat mahdollisesti tärkeitä, koska ne voivat olla osa mekanismia, jossa in utero diabeettinen miljöö johtaa sikiön ohjelmointiin eli pysyvien muutosten indusoitumiseen jälkeläisten solurakenteessa tai -toiminnassa, jotka johtavat aikuisten aineenvaihduntahäiriöihin/lihavuuteen. . Plasman leptiinillä tiedetään olevan tärkeä neurotrofinen rooli hypotalamuksen kehityksessä. On oletettu, että muutokset leptiinin homeostaasissa kohdussa voivat häiritä neuronaalisia yhteyksiä ytimien välillä, jotka säätelevät energiatasapainoa ja ruokahalua hypotalamuksessa, mikä saattaa johtaa liikalihavuuteen.

Insuliiniresistenssi on T2DM:n keskeinen piirre, ja se on osallisena taudin varhaisessa patogeneesissä. Mikro-RNA 29 on osallisena insuliiniresistenssin kehittymisessä tyypin 2 diabeteksessa in vitro. Mikro-RNA:t ovat pieniä transloimattomia/ei-koodaavia RNA:ita, jotka säätelevät negatiivisesti mRNA:n translaatiota. MiRNA:t osallistuvat biologisiin toimintoihin, kuten solujen kasvuun ja lisääntymiseen, kehitykseen, erilaistumiseen, organogeneesiin ja aineenvaihduntaan, ja siksi ne on liitetty diabeteksen patogeneesiin. In vitro -tutkimukset rasvasolulinjoilla ovat osoittaneet, että miRNA 29 (a,b,c) -perheen geneettistä lisääntymistä ja yli-ilmentymistä tapahtuu hyperglykemian läsnä ollessa ja että tämä estää insuliinin stimuloiman glukoosin oton rasvasoluissa estämällä insuliinin signalointia Akt-reitti (ja siten GLUT4:n ilmentyminen solukalvon pinnalla). MiRNA 29:ää säätelee myös luurankolihaksissa insuliiniresistenssin rotan mallissa. On myös näyttöä siitä, että miRNA 29 on kohonnut korkeiden NEFA-tasojen läsnä ollessa ja että tämä johtaa luurankolihasten insuliiniresistenssiin (julkaisematon data, henkilökohtainen viestintä, Zierath IDF 2013). Luustolihas on glukoosin ensisijainen ottopaikka aterian jälkeen, ja sen osuus insuliinivälitteisestä glukoosin poistosta plasmasta on 75 %. Kohonnut miR29 liittyy myös vähentyneeseen insuliinin eritykseen. Ihmisen in vivo -todisteita miRNA 29:n yhdistämisestä insuliiniresistenssiin ja kohonneeseen NEFA:han ei kuitenkaan ole. Raskaus on meta-inflammatorinen tila, joka liittyy merkittävästi kohonneisiin triglyseridi-, sytokiini- ja NEFA-tasoihin lihavilla ja dysglykeemisillä naisilla. On mahdollista, että sikiön altistuminen korkeille NEFA-tasoille naisilla, joilla on raskausdiabetes, johtaa kohonneeseen sikiön miRNA 29:ään syntyessään, mikä korreloisi positiivisesti insuliiniresistenssin mittojen kanssa, kuten HOMA2-%S. Poistuminen tästä glukolipotoksisesta ympäristöstä synnytyksen yhteydessä voisi johtaa miRNA 29:n vähenemiseen ajan myötä ja insuliiniresistenssin vähenemiseen.

On kuitenkin pulaa tulevista laajoista tutkimuksista, joissa tarkastellaan suhdetta pregravidin painoindeksin / äidin hypertriglyseridemian välillä aasialaisilla äideillä, joilla on GDM, ja jälkeläisten aineenvaihdunnan terveyden välillä syntymässä ja lapsuudessa. Rajoitetut tiedot korealaisista naisista, joilla on GDM, ja japanilaisista raskaana olevista naisista, joilla on NGT, mutta positiiviset diabeettiset seulonnat, on saatavilla, mutta Kaakkois-Aasiassa on tehty vähän tutkimusta. Lisäksi näissä aasialaisissa tutkimuksissa tutkittiin vain äidin triglyseridin ja lihan välistä yhteyttä, mutta ei jälkeläisten kehon koostumusta. Äidin hypertriglyseridemia on yhdistetty lisääntyneeseen painoon ja rasvaisuuteen syntymähetkellä, mutta vain harvat tutkimukset ovat tarkastelleet yhteyttä äidin hypertriglyseridemian ja ruumiinpainon/rasvavuuden välillä lapsuuden aikana joko Aasian tai Kaukasian väestössä. Edes länsimaisissa populaatioissa ei ole yksimielisyyttä äidin normaalista triglyseriditasosta raskauden eri vaiheissa. Ottaen huomioon vakiintuneen tosiasian, että aikuisten rasvaisuus on suurempi aasialaisilla verrattuna valkoihoisiin, joilla on sama BMI, voitaisiin olettaa, että yhteys äidin hyperlipidemian ja jälkeläisten rasvaisuuden ja aineenvaihdunnan terveyden välillä on vahvempi aasialaisilla. Aasialaisten äitien tiedetään olevan kaksi kertaa todennäköisemmin GDM alhaisemmalla painoindeksillä. Itse asiassa on jo todisteita siitä, että äidin triglyseriditasojen ja syntymäpainon välinen korrelaatio on vahvempi Aasiassa syntyneillä GDM-naisilla verrattuna Australiassa ja Euroopassa syntyneillä äideillä. On myös mahdollista, että malesialaisilla äideillä, joiden BMI:n katsotaan olevan ei-lihavia kaukasialaisille äideille, eli 23-30 kg/m2, saattaa olla jälkeläisiä, joilla on aineenvaihduntahäiriöitä. Näitä assosiaatioita ei ole tutkittu malesialaisilla GDM-jälkeläisillä, jotka ovat malaijilaista, kiinalaista ja intialaista syntyperää. Äidin ravinnon sukupolvet ylittävä vaikutus sikiön epigeneettisten muutosten kautta on viime aikoina tunnistettu jälkeläisten metaboliseen terveyteen. Ottaen huomioon sekä nykyiset että historialliset erot sosioekonomisessa kehityksessä, jotka vaikuttavat väestön terveyteen/vaurauteen Länsi-Euroopan/Pohjois-Amerikan ja Intian, Kiinan ja Malesian kaltaisten maiden välillä, olisi järkevää olettaa, että äidin hypertriglyseridemialla voi olla suurempi vaikutus jälkeläisten terveyteen kehitysmaissa äkillinen siirtyminen köyhyydestä suhteelliseen vaurauteen. On syytä arvioida äidin raskaudenaikaisten aineenvaihdunnan ominaisuuksien ja jälkeläisten aineenvaihdunnan terveyden, kasvun ja kehityksen välistä suhdetta kiinalaisilla ja intialaisilla malesialaisilla, koska nämä suhteet voivat poiketa Koreassa, Japanissa, Hongkongissa, Kiinassa ja Intiassa tehdyistä tutkimuksista saaduista suhteista. huomattavasti erilaiset historialliset sosioekonomisen kehityksen radat jopa Aasian maiden välillä. Hyvin vähän työtä on myös tehty malaijilaista GDM-äitien keskuudessa, koska tämä etninen ryhmä esiintyy pääasiassa vain Kaakkois-Aasiassa, ts. Malesia ja Indonesia.

Tätä silmällä pitäen suunnittelimme prospektiivisen havainnoivan pitkittäiskohorttitutkimuksen tutkiaksemme pregravidin BMI:n ja äidin hypertriglyseridemian yhteyttä aasialaisilla GDM-äideillä istukan epigeneettisiin muutoksiin istukan leptiinigeenissä ja jälkeläisten rasvaisuuteen/aineenvaihduntatoimintoihin syntymän/lapsuuden aikana. Pyrimme myös arvioimaan napanuoraveren miRNA29:ää syntymän ja 6 kuukauden iässä. Tässä tutkimuksessa arvioidaan myös seerumin 2. ja 3. kolmanneksen triglyseridiarvot laihoilla ja lihavilla aasialaisilla raskaana olevilla naisilla, joilla on normaali glukoositoleranssi. Tutkimukseen tarvitaan tutkijoita viideltä tieteenalalta: synnytys, genetiikka, neonatologia, lasten endokrinologia ja aikuisten endokrinologia.