Estudio de hipertrigliceridemia materna

La prevalencia de la diabetes mellitus gestacional (DMG) en todo el mundo está aumentando, con tasas aceleradas de obesidad en mujeres en edad fértil, aumento de la edad materna y mejora de la supervivencia de las crías femeninas de muy bajo y alto peso al nacer (BW) en los tiempos modernos. Se sabe que las tasas de prevalencia de DMG son más altas en algunas poblaciones asiáticas en comparación con las poblaciones occidentales. La tasa de incidencia entre los indios del sur en la India y los malasios en un centro terciario urbano en Kuala Lumpur es del 14 y el 11,4 % respectivamente, mientras que en las poblaciones occidentales la DMG solo representa el 2-9 % de todos los embarazos.

Ahora está bien establecido que la exposición a un entorno diabético intrauterino, tanto en mujeres embarazadas con diabetes tipo 2 (T2DM) como con DMG, imparte un mayor riesgo futuro de diabetes, obesidad, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular en la descendencia. Además de la hiperglucemia materna, se ha demostrado un fuerte vínculo entre el peso materno antes del embarazo/niveles de triglicéridos (Tg) maternos y el crecimiento fetal/obesidad infantil/síndrome metabólico en la descendencia en poblaciones mayoritariamente caucásicas.

Sin embargo, los mecanismos de los orígenes del desarrollo de la enfermedad en adultos son poco conocidos. El ambiente intrauterino a través de cambios en el epigenoma que no implican alteraciones en la secuencia de ADN puede ejercer efectos estimulantes o inhibidores sobre el crecimiento y la adiposidad fetal6. Se ha propuesto que un entorno metabólico patológico en el útero da como resultado cambios epigenéticos fetales como la metilación del ADN y la modificación de histonas, modulando así los procesos biológicos relacionados con el desarrollo intrauterino, como la expresión génica, la accesibilidad a la cromatina, la replicación del ADN, la impronta y los patrones de enfermedades humanas.

Está bien establecido que la lipotoxicidad en adultos resulta en el desarrollo de resistencia a la insulina y disfunción de las células beta pancreáticas. Ya se ha hecho mucho hincapié en el manejo de la hiperglucemia materna durante el embarazo. Sin embargo, es posible que la hipertrigliceridemia materna, por otro lado, pronto se convierta en un objetivo terapéutico en la lucha contra la diabetes y la obesidad infantil. El embarazo normal se asocia con un aumento fisiológico de la Tg a partir de las 10 semanas de gestación; con un aumento de 2-3 veces en los niveles séricos de Tg en el tercer trimestre. Estas elevaciones se pueden atribuir a una mayor producción hepática de VLDL, una mayor absorción intestinal de los lípidos de la dieta, una menor eliminación de Tg debido a una menor actividad de la lipoproteína lipasa extrahepática y una menor sensibilidad a la insulina durante el embarazo. Aun así, se sabe que los niveles de Tg durante el embarazo son más altos en mujeres con DM2 y DMG en comparación con controles embarazadas sanas. La hipertrigliceridemia materna independiente de la glucosa materna se ha relacionado con un aumento del peso corporal y la adiposidad fetal en la descendencia de mujeres caucásicas. Se ha demostrado que esta asociación es cierta en mujeres con DMG, así como en aquellas con tolerancia normal a la glucosa (NGT) pero con factores de riesgo de DMG. La hipertrigliceridemia materna incluso se ha relacionado con la preeclampsia. De hecho, el hecho de que Langer et al. hayan demostrado que la terapia con insulina da como resultado tasas de macrosomía más bajas en mujeres obesas con DMG que la terapia dietética a pesar de un control glucémico equivalente parece indicar que está en juego algún otro objetivo metabólico además de la glucosa que es modulada por la terapia con insulina. Es muy probable que esta variable metabólica 'invisible' sea el triglicérido materno.

Determinar los predictores tempranos del desarrollo del síndrome metabólico (MS) en la descendencia permitirá programas de intervención infantil específicos. En las poblaciones occidentales se ha establecido que el IMC materno pregrávido es un fuerte predictor independiente de la obesidad/EM infantil, mientras que el peso al nacer y la DMG por sí solos son correlatos deficientes de la obesidad infantil y el riesgo de síndrome metabólico. En la cohorte de Boney et al de descendientes caucásicos que fueron evaluados a partir de los 6 años, por ejemplo, la combinación de un estado grande para la edad gestacional (LGA) y DMG materna se asoció con un OR de 10,4 de resistencia a la insulina en los descendientes a los 11 años y una mayor prevalencia de EM a cualquier edad. Sin embargo, la prevalencia de EM en los hijos no fue significativamente diferente entre los hijos de madres con NGT, ya sea LGA/promedio para la edad gestacional (AGA) y los hijos AGA de madres con DMG. Tampoco la GDM materna sola y la LGA al nacer se asociaron de forma independiente con la resistencia a la insulina. Sin embargo, la obesidad materna sola confirió de forma independiente un aumento aproximado del riesgo de EM de 2 veces a los 11 años de edad, mientras que el estado de DMG solo no lo hizo. El riesgo de desarrollar EM en descendientes con DMG divergió entre aquellos con estado LGA y AGA a los 7 años, de modo que cuando estos niños cumplieron 11 años, el riesgo era 3,6 veces mayor en los hijos LGA en comparación con los descendientes AGA de madres con DMG. De manera alarmante, el 50% de los descendientes de DMG que tenían un estado LGA al nacer tenían al menos 2 de 4 criterios de EM en cualquier punto de edad entre los 6 y los 11 años. Sin embargo, estas asociaciones y relaciones están menos definidas en las poblaciones asiáticas. Además, gran parte de estos datos, incluidos los de Boney et al., se basan en definiciones diagnósticas de DMG que se han modificado desde la evidencia obtenida del estudio HAPO. Es posible que la descendencia de DMG de Malasia desarrolle un mayor riesgo de síndrome metabólico a una edad menor de 7 años y, por lo tanto, requiera programas de intervención antes de la edad de asistencia a la escuela. De ahí la necesidad de estudios que evalúen la salud metabólica en descendencia con DMG en el entorno local de Malasia en función de los criterios de diagnóstico actuales de DMG que permitan programas de intervención más eficaces adaptados al entorno local y basados ​​en datos locales. También hay pruebas en descendencia caucásica y china de Hong Kong de que la hiperinsulinemia intrauterina es un predictor independiente de tolerancia anormal a la glucosa en la infancia. En la descendencia china de Hong Kong, la insulina de la sangre del cordón umbilical fue muy predictiva de tolerancia anormal a la glucosa en niños de 8 años (OR 6,12), mientras que BW> 4 kg no lo fue, lo que indica quizás que en los asiáticos también, BW es un mal predictor temprano de riesgo metabólico. disfunción. La evidencia indica que la dislipidemia precede al desarrollo de la disglucemia en los hijos de madres con DMG, pero existen sutiles diferencias entre caucásicos y asiáticos con respecto a qué componente del perfil de lípidos está alterado. Los estudios han demostrado que la hipertrigliceridemia es más frecuente que la disglucemia en la descendencia con DMG caucásica de 7 a 11 años, mientras que el HDL bajo es más común en la descendencia con DMG china de Hong Kong de 8 años.

La leptina es un gen candidato establecido para la patogenia de la obesidad y la diabetes. Es secretada por los adipocitos y el tejido placentario e interviene en el metabolismo energético y en el control de la sensibilidad a la insulina. Los niveles de leptina aumentan en la obesidad, la diabetes y el embarazo. Se ha demostrado que los niveles de glucosa 2 h posteriores a la OGTT se correlacionan con los niveles de metilación del gen de la leptina placentaria en mujeres embarazadas con intolerancia a la glucosa y el aumento de la metilación del gen de la leptina placentaria se asocia con una disminución de la expresión del gen de la leptina fetal. Sin embargo, la glucosa en plasma a las 2 horas solo explica entre el 19 y el 28 % de la variabilidad de la metilación del ADN en el locus del gen de la leptina. Sin embargo, la relación entre la hipertrigliceridemia materna y la metilación del gen de la leptina placentaria/expresión del gen de la leptina no ha sido tan bien estudiada. Es posible que los niveles de triglicéridos maternos también estén asociados con alteraciones en la metilación del gen de la leptina placentaria, lo que conduce a un aumento de la adiposidad fetal. Estos cambios en las adaptaciones de metilación del ADN del gen de la leptina son potencialmente importantes, ya que pueden ser parte del mecanismo por el cual el entorno diabético en el útero da como resultado la programación fetal, es decir, la inducción de cambios permanentes en la estructura o función celular en la descendencia que resultan en disfunción/obesidad metabólica adulta. . Se sabe que la leptina plasmática desempeña un papel neurotrófico importante en el desarrollo hipotalámico. Se ha planteado la hipótesis de que las alteraciones de la homeostasis de la leptina en el útero pueden interrumpir las conexiones neuronales entre los núcleos que controlan el equilibrio energético y el apetito en el hipotálamo, lo que quizás conduzca a la obesidad.

La resistencia a la insulina es una característica clave de la DM2 y se ha implicado en la patogenia temprana de la enfermedad. El micro-ARN 29 se ha implicado en el desarrollo de resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 in vitro. Los micro-ARN son pequeños ARN no traducidos/no codificantes que regulan negativamente la traducción del ARNm. Los miARN están implicados en funciones biológicas como el crecimiento y la proliferación celular, el desarrollo, la diferenciación, la organogénesis y el metabolismo y, por tanto, se han relacionado con la patogénesis de la diabetes. Los estudios in vitro con líneas celulares de adipocitos han demostrado que la regulación positiva genética y la sobreexpresión de la familia de miARN 29 (a,b,c) se produce en presencia de hiperglucemia y que esto bloquea la captación de glucosa estimulada por la insulina por parte del adipocito al inhibir la señalización de insulina a través de la vía Akt (y por lo tanto la expresión de GLUT4 en la superficie de la membrana celular). MiRNA 29 también está regulado positivamente en el músculo esquelético en un modelo de resistencia a la insulina en ratas. También hay evidencia de que el miARN 29 está elevado en presencia de niveles altos de NEFA y que esto conduce a la resistencia a la insulina del músculo esquelético (datos no publicados, comunicación personal, Zierath IDF 2013). El músculo esquelético es el sitio principal de captación de glucosa posprandial y representa el 75% de la eliminación de glucosa del plasma mediada por insulina. El miR29 elevado también se asocia con una secreción reducida de insulina. Sin embargo, falta evidencia humana in vivo que vincule el miARN 29 con la resistencia a la insulina y los niveles elevados de NEFA. El embarazo es un estado metainflamatorio que se asocia con niveles marcadamente elevados de triglicéridos, citocinas y NEFA en mujeres obesas y disglucémicas. Es posible que la exposición fetal a niveles altos de NEFA en mujeres con diabetes gestacional resulte en miARN 29 fetal elevado al nacer, lo que se correlacionaría positivamente con medidas de resistencia a la insulina como HOMA2-%S. La eliminación de este medio glucolipotóxico con el parto podría resultar en una reducción de miARN 29 con el tiempo y una reducción de la resistencia a la insulina.

Sin embargo, hay una escasez de estudios prospectivos grandes que examinen la relación entre el IMC pregrávido/hipertrigliceridemia materna en madres asiáticas con DMG y la salud metabólica de la descendencia al nacer y durante la infancia. Se dispone de datos limitados sobre mujeres coreanas con DMG y mujeres embarazadas japonesas con SNG, pero se dispone de pruebas diabéticas positivas, pero se han llevado a cabo pocas investigaciones en el sudeste asiático. Además, estos estudios asiáticos solo examinaron el vínculo entre los triglicéridos maternos y el peso corporal, pero no la composición corporal de los hijos. La hipertrigliceridemia materna se ha asociado con un aumento del peso corporal y la adiposidad al nacer, pero muy pocos estudios han analizado la asociación entre la hipertrigliceridemia materna y el peso corporal/la adiposidad durante la infancia en poblaciones asiáticas o caucásicas. No hay consenso, incluso en las poblaciones occidentales, sobre los rangos normales de los niveles de triglicéridos maternos en las diferentes etapas del embarazo. Dado el hecho bien establecido de que la adiposidad de los adultos es mayor en los asiáticos en comparación con los caucásicos del mismo IMC, se podría plantear la hipótesis de que la asociación entre la hiperlipidemia materna y la adiposidad de los hijos y la salud metabólica será más fuerte en los asiáticos. Se sabe que las madres asiáticas tienen el doble de probabilidades de tener DMG con un IMC más bajo. De hecho, ya existe alguna evidencia de que la correlación entre los niveles de triglicéridos maternos y el peso al nacer es más fuerte en las mujeres con DMG nacidas en Asia en comparación con las madres nacidas en Australia y Europa. También es posible que las madres malayas con un IMC considerado en el rango no obeso para las madres caucásicas, es decir, 23-30 kg/m2, puedan tener descendencia con disfunción metabólica. Estas asociaciones no se han estudiado en descendientes de DMG de Malasia de ascendencia malaya, china e india. En los últimos tiempos se ha reconocido el impacto transgeneracional de la nutrición materna, a través de cambios epigenéticos fetales, en la salud metabólica de la descendencia. Dadas las diferencias, tanto actuales como históricas, en el desarrollo socioeconómico que impactan en la salud/riqueza de la población entre Europa Occidental/América del Norte y países como India, China y Malasia, sería razonable postular que la hipertrigliceridemia materna puede tener un impacto mayor en la salud de la descendencia en los países en desarrollo con la transición repentina de la pobreza a la riqueza relativa. Vale la pena evaluar la relación entre las características metabólicas maternas durante el embarazo y la salud metabólica, el crecimiento y el desarrollo de los hijos en malasios chinos e indios, ya que estas relaciones pueden diferir de las derivadas de los estudios realizados en Corea, Japón, Hong Kong, China e India dada la marcadamente diferentes trayectorias históricas de desarrollo socioeconómico incluso entre los países asiáticos. También se ha realizado muy poco trabajo entre las madres con DMG de ascendencia malaya, ya que este grupo étnico se encuentra principalmente en el sudeste asiático, es decir. Malasia e Indonesia.

Con esto en mente, diseñamos un estudio de cohorte observacional longitudinal prospectivo para examinar las asociaciones del IMC pregrávido y la hipertrigliceridemia materna en madres asiáticas con DMG con cambios epigenéticos placentarios en el gen de la leptina placentaria y adiposidad/función metabólica de la descendencia al nacer/durante la infancia. También nos propusimos evaluar miRNA29 en sangre de cordón umbilical al nacer y a los 6 meses de edad. Este estudio también evaluará los rangos de triglicéridos séricos del segundo y tercer trimestre en mujeres embarazadas asiáticas delgadas y obesas con tolerancia normal a la glucosa. El estudio requerirá la participación de investigadores de 5 disciplinas: obstetricia, genética, neonatología, endocrinología pediátrica y endocrinología de adultos.