Étude sur l'hypertriglycéridémie maternelle

La prévalence du diabète sucré gestationnel (GDM) dans le monde augmente, avec des taux accélérés d'obésité chez les femmes en âge de procréer, l'augmentation de l'âge maternel et l'amélioration de la survie des descendants féminins de très faible et de haut poids à la naissance (PC) à l'époque moderne. Les taux de prévalence du DG sont connus pour être plus élevés dans certaines populations asiatiques que dans les populations occidentales. Le taux d'incidence parmi les Indiens du Sud en Inde et les Malaisiens dans un centre tertiaire urbain à Kuala Lumpur est de 14 et 11,4 % respectivement, tandis que dans les populations occidentales, le SG ne représente que 2 à 9 % de toutes les grossesses.

Il est maintenant bien établi que l'exposition à un milieu diabétique intra-utérin, tant chez les femmes enceintes atteintes de diabète de type 2 (T2DM) que chez celles atteintes de DG, confère un risque futur accru de diabète, d'obésité, de syndrome métabolique et de maladie cardiovasculaire chez la progéniture. Outre l'hyperglycémie maternelle, un lien étroit entre le poids maternel prégravide/les niveaux de triglycérides (Tg) maternels et la croissance fœtale/l'obésité infantile/le syndrome métabolique chez la progéniture a été démontré dans des populations majoritairement caucasiennes.

Les mécanismes des origines développementales de la maladie chez l'adulte sont cependant mal compris. L'environnement in utero, via des modifications de l'épigénome qui n'impliquent pas d'altérations de la séquence d'ADN, peut exercer des effets stimulants ou inhibiteurs sur la croissance et l'adiposité du fœtus6. Il a été proposé qu'un milieu métabolique pathologique in utero entraîne des changements épigénétiques fœtaux tels que la méthylation de l'ADN et la modification des histones, modulant ainsi les processus biologiques liés au développement intra-utérin, tels que l'expression des gènes, l'accessibilité de la chromatine, la réplication de l'ADN, l'empreinte et les modèles de maladies humaines.

La lipotoxicité chez les adultes est bien établie pour entraîner le développement d'une résistance à l'insuline et d'un dysfonctionnement des cellules bêta pancréatiques. On a déjà beaucoup insisté sur la prise en charge de l'hyperglycémie maternelle pendant la grossesse. Il est cependant possible que l'hypertriglycéridémie maternelle devienne bientôt une cible thérapeutique dans la lutte contre le diabète et l'obésité infantiles. Une grossesse normale est associée à une augmentation physiologique de la Tg à partir de 10 semaines de gestation ; avec une augmentation de 2 à 3 fois des taux sériques de Tg au 3e trimestre. Ces élévations peuvent être attribuées à une production hépatique accrue de VLDL, à une absorption intestinale accrue des lipides alimentaires, à une clairance réduite de la Tg due à une diminution de l'activité de la lipoprotéine lipase extra-hépatique et à une sensibilité réduite à l'insuline pendant la grossesse. Même ainsi, les niveaux de Tg pendant la grossesse sont connus pour être plus élevés chez les femmes atteintes de DT2 et de DG par rapport aux témoins enceintes en bonne santé. L'hypertriglycéridémie maternelle indépendante du glucose maternel a été associée à une augmentation du poids corporel et de l'adiposité fœtale chez les descendants de femmes de race blanche. Cette association s'est avérée vraie chez les femmes atteintes de DG ainsi que chez celles ayant une tolérance normale au glucose (NGT) mais des facteurs de risque de DG. L'hypertriglycéridémie maternelle a même été associée à la pré-éclampsie. En effet, le fait que Langer et al, a démontré que l'insulinothérapie entraîne des taux de macrosomie plus faibles chez les femmes obèses DG que la thérapie diététique malgré un contrôle glycémique équivalent semble indiquer qu'une autre cible métabolique en plus du glucose qui est modulé par l'insulinothérapie est en jeu. Il est fort probable que cette variable métabolique "invisible" soit le triglycéride maternel.

La détermination des prédicteurs précoces du développement du syndrome métabolique (SEP) chez la progéniture permettra des programmes d'intervention ciblés sur l'enfance. Dans les populations occidentales, il a été établi que l'IMC maternel prégravide est un puissant prédicteur indépendant de l'obésité/de la SEP chez l'enfant, tandis que le poids à la naissance et le DG seuls sont de mauvais corrélats de l'obésité de la progéniture et du risque de syndrome métabolique. Dans la cohorte de Boney et al de descendants caucasiens qui ont été évalués à partir de 6 ans, par exemple, la combinaison du statut de grand pour l'âge gestationnel (GAG) et du DG maternel était associée à un OR de 10,4 de résistance à l'insuline chez les descendants à l'âge de 11 ans et à une prévalence accrue de la SEP à tout âge. Cependant, la prévalence de la SEP chez les descendants n'était pas significativement différente entre les descendants de mères atteintes de NGT, que ce soit LGA / moyenne pour l'âge gestationnel (AGA), et les descendants AGA de mères DG. Le DG maternel seul et l'AGG à la naissance n'étaient pas non plus associés indépendamment à la résistance à l'insuline. Cependant, l'obésité maternelle à elle seule conférait indépendamment une augmentation approximative du risque de SEP de 2 fois à 11 ans, alors que le statut GDM seul ne le faisait pas. Le risque de développer une SEP chez les descendants GDM divergeait entre ceux qui avaient le statut LGA et AGA à l'âge de 7 ans, de sorte qu'au moment où ces enfants avaient 11 ans, le risque était 3,6 fois plus élevé chez les descendants LGA que chez les descendants AGA de mères GDM. De manière alarmante, 50 % des descendants de GDM qui avaient le statut LGA à la naissance présentaient au moins 2 critères sur 4 de SEP à n'importe quel âge entre 6 et 11 ans. Ces associations et relations sont cependant moins bien délimitées dans les populations asiatiques. De plus, une grande partie de ces données, y compris celles de Boney et al, sont basées sur des définitions diagnostiques du DG qui ont changé depuis les preuves obtenues de l'étude HAPO. Il est possible que la progéniture malaisienne DG puisse développer un risque plus élevé de syndrome métabolique à un âge inférieur à 7 ans et nécessite donc des programmes d'intervention avant l'âge de fréquentation scolaire. D'où la nécessité d'études évaluant la santé métabolique de la progéniture DG dans le cadre malaisien local sur la base des critères de diagnostic actuels du DG qui permettront des programmes d'intervention plus efficaces adaptés au contexte local et basés sur des données locales. Il existe également des preuves chez la progéniture caucasienne et chinoise de Hong Kong que l'hyperinsulinémie in utero est un prédicteur indépendant de la tolérance anormale au glucose pendant l'enfance. Chez les descendants chinois de Hong Kong, l'insuline du sang de cordon était très prédictive d'une tolérance anormale au glucose chez les enfants âgés de 8 ans (OR 6,12) alors que le poids corporel> 4 kg ne l'était pas, ce qui indique peut-être que chez les Asiatiques également, le poids corporel est un mauvais prédicteur précoce du risque de maladie métabolique. dysfonctionnement. Les preuves indiquent que la dyslipidémie précède le développement de la dysglycémie chez les descendants de mères DG, mais qu'il existe des différences subtiles entre les Caucasiens et les Asiatiques en ce qui concerne le composant du profil lipidique qui est altéré. Des études ont montré que l'hypertriglycéridémie est plus fréquente que la dysglycémie chez les descendants caucasiens DG âgés de 7 à 11 ans, alors qu'un faible taux de HDL est plus fréquent chez les descendants DG chinois de Hong Kong âgés de 8 ans.

La leptine est un gène candidat établi pour la pathogenèse de l'obésité et du diabète. Elle est sécrétée par les adipocytes et le tissu placentaire et est impliquée dans le métabolisme énergétique et le contrôle de la sensibilité à l'insuline. Les niveaux de leptine sont augmentés dans l'obésité, le diabète et la grossesse. Il a été démontré que les niveaux de glucose 2 heures après l'OGTT sont en corrélation avec les niveaux de méthylation du gène de la leptine placentaire chez les femmes enceintes présentant une tolérance au glucose altérée et une augmentation de la méthylation du gène de la leptine placentaire est associée à une diminution de l'expression du gène de la leptine fœtale. Cependant, le glucose plasmatique sur 2 heures n'explique qu'entre 19 et 28 % de la variabilité de la méthylation de l'ADN au locus du gène de la leptine. La relation entre l'hypertriglycéridémie maternelle et la méthylation du gène de la leptine placentaire/l'expression du gène de la leptine n'a cependant pas été aussi bien étudiée. Il est possible que les taux de triglycérides maternels soient également associés à des altérations de la méthylation du gène de la leptine placentaire, entraînant ainsi une augmentation de l'adiposité fœtale. Ces changements dans les adaptations de la méthylation de l'ADN du gène de la leptine sont potentiellement importants car ils peuvent faire partie du mécanisme par lequel le milieu diabétique in utero entraîne la programmation fœtale, c'est-à-dire l'induction de changements permanents dans la structure ou la fonction cellulaire de la progéniture qui entraînent un dysfonctionnement métabolique/l'obésité chez l'adulte. . La leptine plasmatique est connue pour jouer un rôle neurotrophique important dans le développement hypothalamique. Il a été émis l'hypothèse que des altérations de l'homéostasie de la leptine in utero pourraient perturber les connexions neuronales entre les noyaux qui contrôlent l'équilibre énergétique et l'appétit dans l'hypothalamus, entraînant peut-être l'obésité.

La résistance à l'insuline est une caractéristique clé du DT2 et a été impliquée dans la pathogenèse précoce de la maladie. Le micro-ARN 29 a été impliqué dans le développement de la résistance à l'insuline dans le diabète de type 2 in vitro. Les micro-ARN sont de petits ARN non traduits/non codants qui régulent négativement la traduction de l'ARNm. Les miARN sont impliqués dans des fonctions biologiques telles que la croissance et la prolifération cellulaire, le développement, la différenciation, l'organogenèse et le métabolisme et ont donc été liés à la pathogenèse du diabète. Des études in vitro avec des lignées cellulaires d'adipocytes ont montré que la régulation génétique à la hausse et la surexpression de la famille des miARN 29 (a,b,c) se produisent en présence d'hyperglycémie et que cela bloque l'absorption de glucose stimulée par l'insuline par l'adipocyte en inhibant la signalisation de l'insuline via la voie Akt (et donc l'expression de GLUT4 à la surface de la membrane cellulaire). Le miARN 29 est également régulé positivement dans le muscle squelettique dans un modèle de résistance à l'insuline chez le rat. Il existe également des preuves que le miARN 29 est élevé en présence de niveaux élevés d'AGNE et que cela conduit à une résistance à l'insuline des muscles squelettiques (données non publiées, communication personnelle, Zierath IDF 2013). Le muscle squelettique est le site principal de l'absorption postprandiale du glucose, représentant 75 % de l'élimination plasmatique du glucose induite par l'insuline. MiR29 élevé est également associé à une sécrétion réduite d'insuline. Les preuves humaines in vivo liant le miARN 29 à la résistance à l'insuline et à l'élévation des NEFA font cependant défaut. La grossesse est un état méta-inflammatoire qui est associé à des niveaux nettement élevés de triglycérides, de cytokines et d'AGNE chez les femmes obèses et dysglycémiques. Il est possible que l'exposition fœtale à des niveaux élevés d'AGNE chez les femmes atteintes de diabète gestationnel entraîne une élévation du miARN 29 fœtal à la naissance, ce qui serait positivement corrélé avec des mesures de résistance à l'insuline telles que HOMA2-%S. Le retrait de ce milieu glucolipotoxique avec la parturition pourrait entraîner une réduction du miARN 29 avec le temps et une réduction de la résistance à l'insuline.

Il existe cependant une pénurie d'études prospectives à grande échelle examinant la relation entre l'IMC prégravide/l'hypertriglycéridémie maternelle chez les mères asiatiques atteintes de DG et la santé métabolique de la progéniture à la naissance et pendant l'enfance. Des données limitées sur les femmes coréennes atteintes de DG et les femmes enceintes japonaises atteintes de NGT, mais des dépistages positifs du diabète sont disponibles, mais peu de recherches ont été menées en Asie du Sud-Est. De plus, ces études asiatiques n'ont examiné que le lien entre les triglycérides maternels et le poids corporel, mais pas la composition corporelle de la progéniture. L'hypertriglycéridémie maternelle a été associée à une augmentation du poids corporel et de l'adiposité à la naissance, mais très peu d'études ont examiné l'association entre l'hypertriglycéridémie maternelle et le poids corporel/l'adiposité pendant l'enfance dans les populations asiatiques ou caucasiennes. Il n'y a pas de consensus, même dans les populations occidentales, sur les plages normales de taux de triglycérides maternels à différents stades de la grossesse. Étant donné le fait bien établi que l'adiposité adulte est plus élevée chez les Asiatiques que chez les Caucasiens du même IMC, on pourrait émettre l'hypothèse que l'association entre l'hyperlipidémie maternelle et l'adiposité et la santé métabolique de la progéniture sera plus forte chez les Asiatiques. Les mères asiatiques sont connues pour être deux fois plus susceptibles d'avoir un DG à un IMC inférieur. En effet, il existe déjà des preuves que la corrélation entre les niveaux de triglycérides maternels et le poids à la naissance est plus forte chez les femmes DG nées en Asie que chez les mères nées en Australie et en Europe. Il est également possible que les mères malaisiennes avec un IMC considéré comme étant dans la fourchette non obèse des mères caucasiennes, c'est-à-dire 23-30 kg/m2, aient une progéniture avec un dysfonctionnement métabolique. Ces associations n'ont pas été étudiées chez les descendants malaisiens de GDM d'origine malaise, chinoise et indienne. Ces derniers temps, l'impact transgénérationnel de la nutrition maternelle, via des changements épigénétiques fœtaux, sur la santé métabolique de la progéniture a été reconnu. Compte tenu des différences, tant actuelles qu'historiques, dans le développement socio-économique qui ont un impact sur la santé/la richesse de la population entre l'Europe de l'Ouest/l'Amérique du Nord et des pays comme l'Inde, la Chine et la Malaisie, il serait raisonnable de postuler que l'hypertriglycéridémie maternelle peut avoir un impact plus important sur le santé de la progéniture dans les pays en développement avec la transition soudaine de la pauvreté à la richesse relative. Il vaut la peine d'évaluer la relation entre les caractéristiques métaboliques maternelles pendant la grossesse et la santé, la croissance et le développement métaboliques de la progéniture chez les Malaisiens chinois et indiens, car ces relations peuvent différer de celles dérivées d'études réalisées en Corée, au Japon, à Hong Kong, en Chine et en Inde, compte tenu de la des trajectoires historiques de développement socio-économique nettement différentes, même parmi les pays asiatiques. Très peu de travail a également été fait parmi les mères atteintes de DG d'origine malaise car ce groupe ethnique ne se trouve principalement qu'en Asie du Sud-Est, c'est-à-dire. Malaisie et Indonésie.

Dans cet esprit, nous avons conçu une étude de cohorte longitudinale observationnelle prospective pour examiner les associations entre l'IMC prégravide et l'hypertriglycéridémie maternelle chez les mères DG asiatiques présentant des modifications épigénétiques placentaires du gène de la leptine placentaire et de l'adiposité/fonction métabolique de la progéniture à la naissance/pendant l'enfance. Nous avons également cherché à évaluer les miARN29 du sang de cordon à la naissance et à l'âge de 6 mois. Cette étude évaluera également les gammes de triglycérides sériques des 2e et 3e trimestres chez les femmes enceintes asiatiques maigres et obèses ayant une tolérance normale au glucose. L'étude nécessitera la participation de chercheurs de 5 disciplines : obstétrique, génétique, néonatologie, endocrinologie pédiatrique et endocrinologie adulte.