Studie zur mütterlichen Hypertriglyceridämie

Die Prävalenz von Gestationsdiabetes mellitus (GDM) nimmt weltweit zu, wobei in der heutigen Zeit die Fettleibigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter zunimmt, das Alter der Mütter zunimmt und die Überlebensrate weiblicher Nachkommen mit sehr niedrigem und hohem Geburtsgewicht (BW) verbessert wird. Es ist bekannt, dass die GDM-Prävalenzraten in einigen asiatischen Bevölkerungsgruppen höher sind als in westlichen Bevölkerungsgruppen. Die Inzidenzrate bei Südindern in Indien und Malaysiern in einem städtischen Tertiärzentrum in Kuala Lumpur beträgt 14 bzw. 11,4 %, während GDM in der westlichen Bevölkerung nur 2–9 % aller Schwangerschaften ausmacht.

Es ist inzwischen allgemein bekannt, dass die Exposition gegenüber einem intrauterinen Diabetikermilieu sowohl bei schwangeren Frauen mit Typ-2-Diabetes (T2DM) als auch bei Frauen mit GDM ein erhöhtes zukünftiges Risiko für Diabetes, Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei den Nachkommen mit sich bringt. Neben der mütterlichen Hyperglykämie wurde in weitgehend kaukasischen Populationen ein starker Zusammenhang zwischen dem prägraviden Gewicht der Mutter/dem mütterlichen Triglyceridspiegel (Tg) und dem fetalen Wachstum/der Fettleibigkeit bei Kindern/dem metabolischen Syndrom bei den Nachkommen nachgewiesen.

Die Mechanismen der entwicklungsbedingten Entstehung von Erkrankungen bei Erwachsenen sind jedoch kaum verstanden. Die Umgebung in der Gebärmutter kann über Veränderungen am Epigenom, die keine Veränderungen in der DNA-Sequenz mit sich bringen, stimulierende oder hemmende Wirkungen auf das Wachstum und die Adipositas des Fötus haben6. Es wurde vorgeschlagen, dass ein pathologisches Stoffwechselmilieu in der Gebärmutter zu fetalen epigenetischen Veränderungen wie DNA-Methylierung und Histonmodifikation führt und so biologische Prozesse im Zusammenhang mit der intrauterinen Entwicklung moduliert, wie Genexpression, Zugänglichkeit von Chromatin, DNA-Replikation, Prägung und menschliche Krankheitsmuster.

Es ist bekannt, dass Lipotoxizität bei Erwachsenen zur Entwicklung einer Insulinresistenz und einer Funktionsstörung der Betazellen der Bauchspeicheldrüse führt. Der Behandlung mütterlicher Hyperglykämie während der Schwangerschaft wurde bereits große Aufmerksamkeit geschenkt. Es ist jedoch möglich, dass die mütterliche Hypertriglyceridämie bald zu einem therapeutischen Ziel im Kampf gegen Diabetes und Fettleibigkeit bei Kindern wird. Eine normale Schwangerschaft ist mit einem physiologischen Anstieg des Tg ab der 10. Schwangerschaftswoche verbunden; mit einem 2- bis 3-fachen Anstieg der Serum-Tg-Spiegel bis zum 3. Trimester. Diese Erhöhungen können auf eine erhöhte Leberproduktion von VLDL, eine erhöhte intestinale Absorption von Nahrungslipiden, eine verringerte Tg-Clearance aufgrund einer verringerten extrahepatischen Lipoproteinlipaseaktivität und eine verringerte Insulinsensitivität während der Schwangerschaft zurückgeführt werden. Dennoch ist bekannt, dass die Tg-Werte während der Schwangerschaft bei Frauen mit T2DM und GDM höher sind als bei gesunden schwangeren Kontrollpersonen. Mütterliche Hypertriglyceridämie unabhängig von mütterlicher Glukose wurde mit einem erhöhten Körpergewicht und fetaler Adipositas bei Nachkommen kaukasischer Frauen in Verbindung gebracht. Dieser Zusammenhang gilt nachweislich sowohl für Frauen mit GDM als auch für Frauen mit normaler Glukosetoleranz (NGT), aber Risikofaktoren für GDM. Mütterliche Hypertriglyceridämie wurde sogar mit Präeklampsie in Verbindung gebracht. Tatsächlich scheint die Tatsache, dass Langer et al. gezeigt haben, dass eine Insulintherapie trotz gleichwertiger Blutzuckerkontrolle zu geringeren Makrosomieraten bei adipösen GDM-Frauen führt als eine Diättherapie, darauf hinzudeuten, dass neben der Glukose, die durch die Insulintherapie moduliert wird, noch ein anderes Stoffwechselziel im Spiel ist. Es ist sehr wahrscheinlich, dass es sich bei dieser „unsichtbaren“ Stoffwechselvariablen um mütterliches Triglycerid handelt.

Die Bestimmung früher Prädiktoren für die Entwicklung des metabolischen Syndroms (MS) bei Nachkommen wird gezielte Interventionsprogramme für die Kindheit ermöglichen. In westlichen Populationen wurde festgestellt, dass der prägravide mütterliche BMI ein starker unabhängiger Prädiktor für Fettleibigkeit/MS im Kindesalter ist, wohingegen das Geburtsgewicht und der GDM allein schlechte Korrelate für Fettleibigkeit der Nachkommen und das Risiko eines metabolischen Syndroms sind. In der Kohorte kaukasischer Nachkommen von Boney et al., die ab einem Alter von 6 Jahren untersucht wurden, war beispielsweise die Kombination aus LGA-Status (groß für das Gestationsalter) und mütterlichem GDM mit einem OR von 10,4 einer Insulinresistenz bei Nachkommen im Alter von 11 Jahren und einer erhöhten Prävalenz von MS verbunden in jedem Alter. Die Prävalenz von MS bei den Nachkommen unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen den Nachkommen von Müttern mit NGT, unabhängig davon, ob LGA/durchschnittliches Gestationsalter (AGA), und AGA-Nachkommen von GDM-Müttern. Auch mütterliches GDM allein und LGA bei der Geburt waren nicht unabhängig voneinander mit der Insulinresistenz verbunden. Mütterliche Fettleibigkeit allein führte jedoch unabhängig voneinander zu einem etwa zweifachen Anstieg des MS-Risikos bis zum Alter von 11 Jahren, wohingegen der GDM-Status allein dies nicht bewirkte. Das Risiko, bei GDM-Nachkommen an MS zu erkranken, unterschied sich im Alter von 7 Jahren zwischen jenen mit LGA- und AGA-Status, sodass das Risiko bei LGA im Alter von 11 Jahren um das 3,6-Fache höher war als bei AGA-Nachkommen von GDM-Müttern. Besorgniserregenderweise wiesen 50 % der GDM-Nachkommen, die bei der Geburt den LGA-Status hatten, in jedem Alter zwischen 6 und 11 Jahren mindestens 2 von 4 Kriterien für MS auf. Diese Assoziationen und Beziehungen sind jedoch in der asiatischen Bevölkerung weniger gut ausgeprägt. Darüber hinaus basieren viele dieser Daten, einschließlich der von Boney et al., auf diagnostischen Definitionen von GDM, die sich seit den Erkenntnissen aus der HAPO-Studie geändert haben. Es ist möglich, dass malaysische GDM-Nachkommen in einem Alter unter 7 Jahren ein höheres Risiko für ein metabolisches Syndrom entwickeln und daher Interventionsprogramme vor dem Schulbesuchsalter benötigen. Daher besteht der Bedarf an Studien zur Bewertung der Stoffwechselgesundheit von GDM-Nachkommen im lokalen malaysischen Umfeld auf der Grundlage aktueller diagnostischer Kriterien von GDM, die effektivere Interventionsprogramme ermöglichen, die auf das lokale Umfeld zugeschnitten sind und auf lokalen Daten basieren. Es gibt auch Hinweise bei kaukasischen und Hongkong-chinesischen Nachkommen, dass Hyperinsulinämie im Uterus ein unabhängiger Prädiktor für eine abnormale Glukosetoleranz im Kindesalter ist. Bei chinesischen Nachkommen aus Hongkong war Nabelschnurblutinsulin ein sehr guter Prädiktor für eine abnormale Glukosetoleranz bei Kindern im Alter von 8 Jahren (OR 6,12), während dies bei einem Körpergewicht > 4 kg nicht der Fall war Funktionsstörung. Es gibt Hinweise darauf, dass Dyslipidämie der Entwicklung einer Dysglykämie bei Nachkommen von GDM-Müttern vorausgeht, dass es jedoch subtile Unterschiede zwischen Kaukasiern und Asiaten hinsichtlich der beeinträchtigten Komponente des Lipidprofils gibt. Studien haben gezeigt, dass Hypertriglyceridämie bei kaukasischen GDM-Nachkommen im Alter von 7 bis 11 Jahren häufiger auftritt als Dysglykämie, wohingegen ein niedriger HDL bei GDM-Nachkommen aus Hongkong im Alter von 8 Jahren häufiger auftritt.

Leptin ist ein etabliertes Kandidatengen für die Pathogenese von Fettleibigkeit und Diabetes. Es wird von Adipozyten und Plazentagewebe abgesondert und ist am Energiestoffwechsel und der Kontrolle der Insulinsensitivität beteiligt. Der Leptinspiegel ist bei Fettleibigkeit, Diabetes und Schwangerschaft erhöht. Es wurde gezeigt, dass die Glukosewerte 2 Stunden nach OGTT mit den Plazenta-Leptin-Gen-Methylierungsgraden bei schwangeren Frauen mit eingeschränkter Glukosetoleranz korrelieren und eine erhöhte Plazenta-Leptin-Gen-Methylierung mit einer verminderten fetalen Leptin-Genexpression verbunden ist. 2-Stunden-Plasmaglukose erklärt jedoch nur zwischen 19 und 28 % der DNA-Methylierungsvariabilität am Leptin-Genort. Der Zusammenhang zwischen mütterlicher Hypertriglyceridämie und plazentarer Leptin-Genmethylierung/Leptin-Genexpression wurde jedoch nicht so gut untersucht. Es ist möglich, dass der mütterliche Triglyceridspiegel auch mit Veränderungen der Plazenta-Leptingen-Methylierung verbunden ist, was zu einer erhöhten fetalen Adipositas führt. Diese Änderungen in den DNA-Methylierungsanpassungen des Leptin-Gens sind möglicherweise wichtig, da sie Teil des Mechanismus sein können, durch den das in utero diabetische Milieu zur fetalen Programmierung führt, d . Es ist bekannt, dass Plasma-Leptin eine wichtige neurotrophe Rolle bei der Entwicklung des Hypothalamus spielt. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Veränderungen der Leptinhomöostase in der Gebärmutter die neuronalen Verbindungen zwischen Kernen stören könnten, die den Energiehaushalt und den Appetit im Hypothalamus steuern, was möglicherweise zu Fettleibigkeit führen könnte.

Insulinresistenz ist ein Schlüsselmerkmal von T2DM und wurde mit der frühen Pathogenese der Krankheit in Verbindung gebracht. Micro-RNA 29 wurde in vitro mit der Entwicklung einer Insulinresistenz bei Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht. Mikro-RNAs sind kleine untranslatierte/nichtkodierende RNAs, die die mRNA-Translation negativ regulieren. MiRNAs sind an biologischen Funktionen wie Zellwachstum und -proliferation, Entwicklung, Differenzierung, Organogenese und Stoffwechsel beteiligt und werden daher mit der Pathogenese von Diabetes in Verbindung gebracht. In-vitro-Studien mit Adipozyten-Zelllinien haben gezeigt, dass es bei Vorliegen einer Hyperglykämie zu einer genetischen Hochregulierung und Überexpression der miRNA 29 (a,b,c)-Familie kommt und dass dadurch die Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme durch die Adipozyten blockiert wird, indem die Insulinsignalisierung über gehemmt wird den Akt-Weg (und damit die Expression von GLUT4 auf der Oberfläche der Zellmembran). In einem Rattenmodell zur Insulinresistenz wird MiRNA 29 auch im Skelettmuskel hochreguliert. Es gibt auch Hinweise darauf, dass miRNA 29 bei hohen NEFA-Werten erhöht ist und dies zu einer Insulinresistenz der Skelettmuskulatur führt (unveröffentlichte Daten, persönliche Mitteilung, Zierath IDF 2013). Die Skelettmuskulatur ist der primäre Ort der postprandialen Glukoseaufnahme und macht 75 % der Insulin-vermittelten Glukoseentfernung aus dem Plasma aus. Ein erhöhter miR29-Wert ist auch mit einer verringerten Insulinsekretion verbunden. Es fehlen jedoch In-vivo-Beweise beim Menschen, die miRNA 29 mit Insulinresistenz und erhöhtem NEFA in Verbindung bringen. Schwangerschaft ist ein meta-inflammatorischer Zustand, der bei adipösen und dysglykämischen Frauen mit deutlich erhöhten Triglycerid-, Zytokin- und NEFA-Werten einhergeht. Es ist möglich, dass die fetale Exposition gegenüber hohen NEFA-Werten bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes zu einem erhöhten fetalen miRNA 29 bei der Geburt führt, was positiv mit Messungen der Insulinresistenz wie HOMA2-%S korreliert. Die Entfernung aus diesem glukolypotoxischen Milieu mit der Geburt könnte mit der Zeit zu einer Verringerung der miRNA 29 und einer verringerten Insulinresistenz führen.

Es mangelt jedoch an prospektiven großen Studien, die den Zusammenhang zwischen prägravidem BMI/mütterlicher Hypertriglyceridämie bei asiatischen Müttern mit GDM und der Stoffwechselgesundheit der Nachkommen bei der Geburt und im Kindesalter untersuchen. Begrenzte Daten zu koreanischen Frauen mit GDM und japanischen schwangeren Frauen mit NGT, aber positiven Diabetikertests liegen vor, in Südostasien wurden jedoch nur wenige Untersuchungen durchgeführt. Darüber hinaus untersuchten diese asiatischen Studien nur den Zusammenhang zwischen mütterlichem Triglycerid und BW, nicht jedoch der Körperzusammensetzung der Nachkommen. Mütterliche Hypertriglyceridämie wurde mit erhöhtem Körpergewicht und Adipositas bei der Geburt in Verbindung gebracht, aber nur sehr wenige Studien haben den Zusammenhang zwischen mütterlicher Hypertriglyceridämie und Körpergewicht/Adipositas während der Kindheit in asiatischen oder kaukasischen Bevölkerungsgruppen untersucht. Selbst in westlichen Bevölkerungsgruppen besteht kein Konsens über normale Bereiche der mütterlichen Triglyceridwerte in verschiedenen Stadien der Schwangerschaft. Angesichts der bekannten Tatsache, dass die Adipositas bei Erwachsenen bei Asiaten größer ist als bei Kaukasiern mit demselben BMI, könnte man annehmen, dass der Zusammenhang zwischen mütterlicher Hyperlipidämie und Adipositas der Nachkommen sowie der Stoffwechselgesundheit bei Asiaten stärker sein wird. Es ist bekannt, dass bei asiatischen Müttern bei einem niedrigeren BMI die Wahrscheinlichkeit, an GDM zu erkranken, doppelt so hoch ist. Tatsächlich gibt es bereits Hinweise darauf, dass der Zusammenhang zwischen mütterlichen Triglyceridwerten und Geburtsgewicht bei in Asien geborenen GDM-Frauen stärker ist als bei in Australien und Europa geborenen Müttern. Es ist auch möglich, dass malaysische Mütter mit einem BMI, der im nicht adipösen Bereich für kaukasische Mütter liegt, d. h. 23–30 kg/m2, Nachkommen mit Stoffwechselstörungen haben. Diese Zusammenhänge wurden bei malaysischen GDM-Nachkommen malaiischer, chinesischer und indischer Abstammung nicht untersucht. In jüngster Zeit wurde der generationsübergreifende Einfluss der mütterlichen Ernährung über fetale epigenetische Veränderungen auf die Stoffwechselgesundheit der Nachkommen erkannt. Angesichts der aktuellen und historischen Unterschiede in der sozioökonomischen Entwicklung, die sich auf die Gesundheit/den Wohlstand der Bevölkerung zwischen Westeuropa/Nordamerika und Ländern wie Indien, China und Malaysia auswirken, wäre es vernünftig zu postulieren, dass mütterliche Hypertriglyceridämie einen größeren Einfluss auf die Gesundheit/den Wohlstand der Bevölkerung haben könnte Gesundheit der Nachkommen in Entwicklungsländern mit dem plötzlichen Übergang von Armut zu relativem Wohlstand. Es lohnt sich, den Zusammenhang zwischen den Stoffwechseleigenschaften der Mutter während der Schwangerschaft und der Stoffwechselgesundheit, dem Wachstum und der Entwicklung der Nachkommen bei chinesischen und indischen Malaysiern zu untersuchen, da sich diese Beziehungen von denen unterscheiden können, die aus Studien in Korea, Japan, Hongkong, China und Indien abgeleitet wurden Selbst in asiatischen Ländern gibt es deutlich unterschiedliche historische Verläufe der sozioökonomischen Entwicklung. Auch bei Müttern mit GDM malaiischer Abstammung wurde nur sehr wenig Arbeit geleistet, da diese ethnische Gruppe hauptsächlich nur in Südostasien, d. h. Malaysia und Indonesien.

Vor diesem Hintergrund haben wir eine prospektive, beobachtende Längsschnitt-Kohortenstudie entworfen, um die Zusammenhänge zwischen prägravidem BMI und mütterlicher Hypertriglyceridämie bei asiatischen GDM-Müttern mit plazentaren epigenetischen Veränderungen des plazentaren Leptin-Gens und der Adipositas/Stoffwechselfunktion der Nachkommen bei der Geburt/im Kindesalter zu untersuchen. Unser Ziel war es auch, miRNA29 aus Nabelschnurblut bei der Geburt und im Alter von 6 Monaten zu untersuchen. In dieser Studie werden auch die Serumtriglyceridspiegel im 2. und 3. Trimester bei schlanken und fettleibigen schwangeren asiatischen Frauen mit normaler Glukosetoleranz bewertet. Die Studie erfordert die Teilnahme von Forschern aus fünf Disziplinen: Geburtshilfe, Genetik, Neonatologie, pädiatrische Endokrinologie und Erwachsenenendokrinologie.