A kabozantinib S-malát és a nivolumab ipilimumabbal vagy anélkül az áttétes húgyúti daganatokban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Az I. fázisban lévő betegeknek rendelkezniük kell:

  • Áttétes, húgyúti szolid tumor szövettanilag igazolt diagnózisa

  • Áttétes betegség, amelyet új vagy progresszív elváltozásként határoznak meg a keresztmetszeti képalkotáson; A betegeknek legalább:

    • A betegség egyik értékelhető helye
    • Vagy egy új csontsérülés megjelenése

• A bővítési szakaszban lévő betegeknek rendelkezniük kell:

  • A metasztázis szövettanilag igazolt diagnózisa:

    • Húgyhólyag, húgycső, ureter, vesemedence urotheliális karcinóma, VAGY
    • Tiszta sejtes vesesejtes karcinóma VAGY
    • A hólyag adenokarcinóma VAGY
    • A pénisz nem reszekálható laphámsejtes karcinóma VAGY
    • Húgyhólyag laphám- vagy kissejtes karcinóma, vese-medulláris karcinóma (RMC), szarkomatoid hólyag- és vesesejtes karcinóma, húgyhólyag plazmacitoid karcinóma vagy más ritka hólyag-/veserák szövettani vizsgálata ÉS

  • Az uroteliális rákos vagy vesesejtes karcinómában szenvedő betegeknek progresszív áttétes betegségben kell szenvedniük, amelyet a keresztmetszeti képalkotáson új vagy progresszív elváltozásként határoztak meg; A betegeknek legalább:

    • A betegség egy mérhető helye (RECIST kritériumok szerint) vagy csontbetegség NaF PET/CT-vel
• A betegeknek vagy legalább egy standard terápiával előrehaladottnak kell lenniük, vagy nem létezhet olyan standard kezelés, amelyről kimutatták, hogy meghosszabbítja a beteg betegségének túlélését (azok az uroteliális karcinómában szenvedő betegek, akik ciszplatinra alkalmatlanok, első vonalbeli terápiaként protokollterápiát kaphatnak); a betegek tetszőleges számú citotoxikus szert kaphattak
• Karnofsky teljesítmény állapota >= 70%
• Leukociták >= 3000/mcL
• Abszolút neutrofilszám >= 1200/mcL
• Vérlemezkék >= 75 000/mcL
• Összes bilirubin =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN); ismert Gilbert-kórban vagy hasonló szindrómában szenvedő betegeknél, akiknél a bilirubin lassú konjugációja van, az összbilirubin = < 3,0 mg/dl
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum-glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) = < 3,0-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY kreatinin clearance >= 40 ml/perc/1,73 m^2 (a krónikus vesebetegség-epidemiológiai együttműködés [CKD-EPI] egyenlete vagy a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva) olyan betegeknél, akiknél a kreatininszint meghaladja az intézményi normát
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Szérum albumin >= 2,8 g/dl
• Lipáz és amiláz = < 2,0 x ULN, és nincs hasnyálmirigy-gyulladás radiológiai vagy klinikai bizonyítéka
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) = < 2
• A szérum foszfortartalma >= a normálérték alsó határa (LLN) (ha az LLN alatt van, tünetmentes betegeknél a pótlás kezdeményezhető, ha klinikailag indokolt, anélkül, hogy a vizsgálati kezelés megkezdését késleltetné)
• A szérum kalcium >= LLN (ha az LLN alatt van, tünetmentes betegeknél a pótlás megkezdhető, ha klinikailag indokolt anélkül, hogy a vizsgálati kezelés megkezdését késleltetné)
• Szérum magnézium >= LLN (ha az LLN alatt van, tünetmentes betegeknél a pótlás megkezdhető, ha klinikailag indokolt a vizsgálati kezelés megkezdésének késleltetése nélkül)
• Szérum kálium >= LLN (ha az LLN alatt van, tünetmentes betegeknél a pótlás megkezdhető, ha klinikailag indokolt anélkül, hogy a vizsgálati kezelés megkezdését késleltetné)
• A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor; a fogamzóképes korban lévő nők közé tartoznak azok a nők, akiknél menarcheát szenvedtek, és akik nem estek át sikeres műtéti sterilizáción (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy kétoldali petefészek-eltávolítás), vagy akik nem posztmenopauzás állapotban vannak; posztmenopauza akkor definiálható, ha az amenorrhoea >= 12 egymást követő hónap; Megjegyzés: a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nőket továbbra is fogamzóképesnek tekintik, ha az amenorrhoea valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogén, petefészek-szuppresszió vagy bármely más visszafordítható ok miatt következett be.
• A kísérletben használt gyógyszereknek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert; mindazonáltal a kabozantinib embrióhalál volt patkányokban a címkén szereplő 140 mg-os dózis alatti expozíciónál, patkányoknál megnövekedett a csontváz eltérések, nyulaknál pedig a zsigeri eltérések és fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága; Emiatt, és mivel a tirozin-kináz inhibitorok, valamint a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerek ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek és a férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába az alábbiakban meghatározottak szerint a vizsgálatba való belépés előtt és a tanulmányi részvétel időtartama; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és 7 hónappal az összes vizsgálati gyógyszer bevétele után; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott nőknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az összes vizsgálati gyógyszer bevétele után 5 hónapig.
• A szexuálisan aktív alanyoknak (férfiaknak és nőknek) bele kell állapodniuk abba, hogy orvosilag elfogadott fogamzásgátlási akadálymódszereket (például férfi vagy női óvszert) alkalmaznak a vizsgálat ideje alatt, illetve a vizsgálat utolsó adagját követően 5, illetve 7 hónapig nők vagy férfiak esetében. gyógyszerek, még akkor is, ha orális fogamzásgátlót is használnak; minden szaporodási potenciállal rendelkező alanynak bele kell egyeznie abba, hogy a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 5 vagy 7 hónapig alkalmazza mind a barrier módszert, mind a második fogamzásgátlási módszert.
• A programozott sejthalál ligand 1 (PD-L1) expressziójához a szövetek rendelkezésre állása kötelező a beiratkozáshoz; ha azonban az archivált szövet nem áll rendelkezésre, a páciens lehetőséget kap arra, hogy hozzájáruljon a kezelés előtti és utáni szövetbiopsziához; szövetbiopsziát vesznek a kezelés előtt (a terápia első adagja előtt) és a kezelés után (legalább 1 adag, lehetőleg 2 adag nivolumab után)
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot

Kizárási kritériumok:

• Az alany citotoxikus kemoterápiát (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is) vagy biológiai szereket (pl. citokineket vagy antitesteket) kapott 3 héten belül, vagy nitrozoureát/mitomicin C-t 6 héten belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Azok a betegek, akiket korábban MET vagy vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor (VEGFR) gátlókkal kezeltek (kivéve a vesesejtes rák [RCC] kohorszban szenvedő betegeket), nem jogosultak az expanziós kohorszokra, de beiratkozhatnak az I. fázisú csoportba.
• Előzetes kezelés a programozott sejthalál 1 (PD-1)/PD-L1 tengelyen vagy anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó protein 4 (CTLA-4) inhibitorokkal, kivéve, ha az uroteliális karcinómát korábbi ellenőrzőpont gátlásos terápia expanziós kohorszával regisztrálták

• Az alany sugárterápiában részesült:

  • a mellüregbe vagy a hasüregbe a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 3 hónapon belül, vagy folyamatos szövődményei vannak, vagy nem gyógyul meg és nem gyógyul meg a korábbi sugárkezelésből
  • Csont- vagy agymetasztázishoz a vizsgálati kezelés első adagja előtt 3 héten belül
  • Bármely más helyre a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
• Az alany radionuklid kezelésben részesült a vizsgálati kezelés első dózisát követő 6 héten belül
• Az alany előzetesen kismolekulájú kináz-inhibitorral végzett kezelést kapott a vegyület vagy az aktív metabolitok öt felezési idejében 14 napon belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Az alany előzetes hormonterápiában részesült a vizsgálati kezelés első dózisa előtt a vegyület vagy aktív metabolitjainak öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb; gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonistákat és antagonistákat kapó alanyok részt vehetnek
• Az alany bármilyen más típusú vizsgálati szert kapott a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 28 napon belül
• Az alany nem tért vissza a kiindulási állapothoz vagy a mellékhatások általános terminológiai kritériumaihoz (CTCAE) =< 1. fokozat a toxicitástól az összes korábbi terápia következtében, kivéve az alopeciát és más, nem klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket (AE), amelyeket úgy határoztak meg, mint a laboratóriumi emelkedést kísérő tünetek nélkül vagy következményei
• Az alanynak aktív agyi metasztázisai vagy epidurális betegsége van; a korábban teljes agyi besugárzással vagy sugársebészettel kezelt agyi áttétekkel rendelkező alanyok, vagy korábban besugárzással vagy műtéttel kezelt epidurális betegségben szenvedő alanyok, akik tünetmentesek és nem igényelnek szteroid kezelést legalább 2 hétig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; az agyi metasztázisok idegsebészeti eltávolítása vagy agyi biopszia megengedett, ha a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 3 hónappal befejeződött; Az ismert agyi áttétekkel rendelkező alanyoknál kontrasztanyagos CT-vel vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) végzett alapvonali agyi képalkotás szükséges a jogosultság megerősítéséhez
• Az alany protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) tesztje >= 1,5-szerese a laboratóriumi ULN-nek a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül
• A warfarinnal történő egyidejű kezelés nem megengedett. Aszpirin (legfeljebb 325 mg/nap), trombin vagy Xa faktor inhibitorok, kis dózisú warfarin (=<1 mg/nap), profilaktikus és terápiás kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett
• Az alany krónikus egyidejű kezelést igényel erős citokróm P450, 3. család, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4) induktorokkal (például dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál és St. John'wort); Mivel ezeknek a szereknek a listája folyamatosan változik, fontos, hogy rendszeresen olvassa el az orvosi referenciaszövegeket, például a Physicians' Desk Reference is nyújthat ilyen információkat; a beiratkozási/tájékoztatott beleegyezési eljárások részeként a beteg tájékoztatást kap a más szerekkel való interakció kockázatairól, valamint arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a beteg új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék

• Az alany a következők bármelyikét tapasztalta:

  • Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati kezelés első adagja előtti 6 hónapon belül
  • >= 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér vérzése a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül
  • Bármilyen egyéb tüdõvérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés elsõ adagja elõtt 3 hónapon belül
• Az alanynak daganata van, amely behatol bármely nagyobb véredénybe
• Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bélrendszeri (GI) traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganatra, vagy endotracheális vagy endobronchiális daganatra a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül.
• Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

• Szív- és érrendszeri rendellenességek, beleértve:

  • Pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés időpontjában
  • Egyidejű, kontrollálatlan magas vérnyomás, amelyet úgy határoznak meg, mint a tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül
  • Az alanynak a Fridericia-képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervalluma > 500 ms a randomizálás előtti 28 napon belül; Megjegyzés: ha a kezdeti QTcF > 500 ms, akkor két további elektrokardiogramot (EKG) kell végezni, legalább 3 perces különbséggel; ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga =< 500 ms, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak
  • Bármilyen veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében

  • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

    • Instabil angina pectoris
    • Klinikailag jelentős szívritmuszavarok
    • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA] vagy más ischaemiás eseményt)
    • Miokardiális infarktus
    • Cardiomyopathia

• Emésztőrendszeri rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve:

  • Az alábbiak bármelyike, amely a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül nem szűnt meg

    • A gyomor-bél traktus nyálkahártyáját behatoló intraabdominális daganat/áttétek
    • Aktív peptikus fekélybetegség
    • Divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tüneti cholangitis vagy vakbélgyulladás
    • Malabszorpciós szindróma

  • Az alábbiak bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül:

    • Hasi fisztula
    • Gasztrointesztinális perforáció
    • Bélelzáródás vagy gyomorkivezetés elzáródása
    • Intraabdominalis tályog; Megjegyzés: az intraabdominalis tályog teljes megszűnését a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni, még akkor is, ha a tályog több mint 6 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt jelentkezett.
• A sipolyképződés magas kockázatával összefüggő egyéb rendellenességek, beleértve a perkután endoszkópos gastrostomiás (PEG) tubus behelyezését a vizsgálati terápia első adagja előtti 3 hónapon belül

• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint pl.

  • Súlyos, aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül
  • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül
  • A szervátültetés története
  • Egyidejű, kompenzálatlan hypothyreosis vagy pajzsmirigy-diszfunkció a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül (tünetmentes betegeknél, akiknél emelkedett pajzsmirigy-stimuláló hormon [TSH] van, pajzsmirigypótlás kezdeményezhető, ha klinikailag indokolt a vizsgálati kezelés megkezdésének késleltetése nélkül)

  • A nagy műtétek története az alábbiak szerint:

    • Nagy műtét a kabozantinib első adagját követő 3 hónapon belül; Ha azonban nem voltak sebgyógyulási szövődmények, a gyorsan növekvő agresszív rákos megbetegedésekben szenvedő betegek már 6 héttel kezdhetik, ha a seb a műtét után teljesen begyógyult.
    • Kisebb műtét a kabozantinib első adagját követő 1 hónapon belül, ha nem voltak sebgyógyulási szövődmények, vagy a kabozantinib első adagját követő 3 hónapon belül, ha voltak sebszövődmények, kivéve a magbiopsziát és a Mediport elhelyezést
  • Ezen túlmenően a korábbi műtétből származó teljes sebgyógyulást legalább 28 nappal a kabozantinib első adagja előtt meg kell erősíteni, függetlenül a műtét utáni időponttól
• Az alany nem tudja lenyelni a tablettákat
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Az alany nem képes vagy nem akarja betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval vagy a megbízottal
• Betegségspecifikus vizsgálatok esetében: az alanynak a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 éven belül bizonyítéka volt egy másik rosszindulatú daganatra, amely szisztémás kezelést igényelt
• A kabozantinibhez, nivolumabhoz, ipilimumabhoz vagy más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a kabozantinib tirozin-kináz inhibitor, amely teratogén vagy abortív hatást okozhat; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya kabozantinib-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát kabozantinibbel kezelik; ezek a potenciális kockázatok a jelen tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• Humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitív betegek akkor vehetők igénybe, ha a rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) stabil dózisa mellett a differenciálódási csoport (CD)4 száma meghaladja a 350-et, és a vírusterhelés nem mutatható ki.
• A betegek kizárásra kerülnek, ha a hepatitis B vírus felületi antigénje (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus ribonukleinsav (HCV antitest) pozitív tesztje akut vagy krónikus fertőzésre utal.
• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy a kórelőzményében olyan autoimmun betegség szerepel, amely kiújulhat, ami befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a szisztémás kortikoszteroidokat is; ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan, olyan betegek, akiknek anamnézisében immunrendszeri eredetű neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis szerepel; szisztémás autoimmun betegségek, például szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség (IBD), Crohn-kór, fekélyes vastagbélgyulladás, hepatitis; és azokat a betegeket, akiknek anamnézisében toxikus epidermális nekrolízis (TEN), Stevens-Johnson szindróma vagy foszfolipid szindróma szerepel, ki kell zárni a betegség kiújulásának vagy súlyosbodásának kockázata miatt; vitiligóban szenvedő, endokrin-elégtelenségben szenvedő betegek, beleértve a pajzsmirigygyulladást is, akiket helyettesítő hormonokkal kezelnek, beleértve a fiziológiás kortikoszteroidokat is; rheumatoid arthritisben és egyéb ízületi bántalmakban, Sjogren-szindrómában és pikkelysömörben, helyi gyógyszeres kezeléssel kezelt betegeknél, valamint pozitív szerológiájú betegeknél, mint például antinukleáris antitestek (ANA), pajzsmirigy-ellenes antitestek, értékelni kell a célszerv érintettségét és a szisztémás kezelés lehetséges szükségességét. de egyébként jogosultnak kell lennie
• Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem ismétlődő állapotok (kiváltó esemény) esetén engedélyezett a beiratkozás.
• Kizárják azokat a betegeket, akik a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel; inhalációs vagy helyi szteroidok és 10 mg-os napi prednizon-ekvivalensnél kisebb mellékvese-pótló dózisok megengedettek aktív autoimmun betegség hiányában; a betegek számára megengedett a helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása (minimális szisztémás felszívódás mellett); a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha < 10 mg/nap prednizon ekvivalens; egy rövid kortikoszteroid-kúra a profilaxis (pl. kontrasztanyag-allergia) vagy a nem autoimmun állapotok (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére megengedett
• Azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy akut diverticulitis, intraabdominalis tályog, GI-elzáródás és hasi carcinomatosis, amelyek a bélperforáció ismert kockázati tényezői voltak, értékelni kell a további kezelés szükségességét a vizsgálat megkezdése előtt.