Cabozantinib S-malat og Nivolumab med eller uten ipilimumab ved behandling av pasienter med metastaserende genitourinære svulster

Inklusjonskriterier:

• Pasienter i fase I-delen må ha:

  • Histologisk bekreftet diagnose av metastatisk, genitourinær solid tumor

  • Metastatisk sykdom definert som nye eller progressive lesjoner på tverrsnittsavbildning; pasienter må ha minst:

    • Ett evaluerbart sykdomssted
    • Eller utseendet til en ny beinlesjon

• Pasienter i utvidelsesdelen må ha:

  • Histologisk bekreftet diagnose av metastatisk:

    • Urothelial karsinom i blæren, urinrøret, urinlederen, nyrebekkenet, ELLER
    • Klarcellet nyrecellekarsinom ELLER
    • Adenokarsinom i blæren ELLER
    • Ikke-resekterbart plateepitelkarsinom i penis OR
    • Plateepitel- eller småcellet karsinom i blæren, nyremargkarsinom (RMC), sarcomatoid blære- og nyrecellekarsinom, plasmacytoideum karsinom i blæren eller annen sjelden blære-/nyrekrefthistologi OG

  • Pasienter med urotelkreft eller nyrecellekarsinom må ha progressiv metastatisk sykdom definert som nye eller progressive lesjoner på tverrsnittsavbildning; pasienter må ha minst:

    • Ett målbart sykdomssted (i henhold til RECIST-kriterier) eller bensykdom ved NaF PET/CT
• Pasienter må enten ha progrediert med minst én standardbehandling, eller det må ikke være noen standardbehandling som har vist seg å forlenge overlevelsen for pasientens sykdom (pasienter med urotelialt karsinom som ikke er kvalifisert for cisplatin kan få protokollbehandling som førstelinjebehandling); Pasienter kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere cellegift
• Karnofsky ytelsesstatus >= 70 %
• Leukocytter >= 3000/mcL
• Absolutt nøytrofiltall >= 1200/mcL
• Blodplater >= 75 000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN); for personer med kjent Gilberts sykdom eller lignende syndrom med langsom konjugering av bilirubin, total bilirubin =< 3,0 mg/dL
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance >= 40 ml/min/1,73 m^2 (beregnet ved bruk av Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-ligningen eller Cockcroft-Gault-formelen) for pasienter med kreatininnivåer over institusjonell normal
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL
• Lipase og amylase =< 2,0 x ULN og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pankreatitt
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 2
• Serumfosfor >= nedre normalgrense (LLN) (hvis under LLN, for asymptomatiske pasienter kan erstatning startes dersom det er klinisk indisert uten å utsette starten av studiebehandlingen)
• Serumkalsium >= LLN (hvis under LLN, for asymptomatiske pasienter kan erstatning startes hvis det er klinisk indisert uten å utsette starten av studiebehandlingen)
• Serummagnesium >= LLN (hvis under LLN, for asymptomatiske pasienter kan erstatning startes hvis det er klinisk indisert uten å utsette starten av studiebehandlingen)
• Serumkalium >= LLN (hvis under LLN, for asymptomatiske pasienter kan erstatning startes hvis det er klinisk indisert uten å utsette starten av studiebehandlingen)
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening; kvinner i fertil alder inkluderer kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale; postmenopause er definert som amenoré >= 12 påfølgende måneder; Merk: kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer anses fortsatt å være i fertil alder hvis amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, ovariesuppresjon eller andre reversible årsaker
• Effekten av legemidlene som brukes i denne studien på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; imidlertid var cabozantinib embryoletalt hos rotter ved eksponeringer under 140 mg-dosen i etiketten, med økt forekomst av skjelettvariasjoner hos rotter og viscerale variasjoner og misdannelser hos kaniner; av denne grunn og fordi tyrosinkinasehemmere så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon, som definert nedenfor, før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 7 måneder etter fullføring av alle studiemedisiner; kvinner som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, for varigheten av studiedeltakelsen og i 5 måneder etter fullføring av alle studiemedisinene
• Seksuelt aktive forsøkspersoner (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 5 eller 7 måneder for henholdsvis kvinner eller menn, etter siste dose av studien medikamenter, selv om orale prevensjonsmidler også brukes; alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en annen prevensjonsmetode i løpet av studien og i 5 eller 7 måneder for henholdsvis kvinner og menn etter siste dose med studiemedisiner
• Vevstilgjengelighet for programmert celledødsligand 1 (PD-L1) ekspresjon er obligatorisk for registrering; men hvis arkivert vev ikke er tilgjengelig, vil pasienten få muligheten til å samtykke til vevsbiopsier før og etter behandling; vevsbiopsier vil bli samlet inn før behandling (før første dose av behandlingen) og etter behandling (etter minst 1 dose, fortrinnsvis 2 doser nivolumab)
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har mottatt cytotoksisk kjemoterapi (inkludert undersøkelses cytotoksisk kjemoterapi) eller biologiske midler (f.eks. cytokiner eller antistoffer) innen 3 uker, eller nitrosoureas/mitomycin C innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med MET eller vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGFR)-hemmere (bortsett fra pasienter på nyrecellekreft [RCC]-kohort) er ikke kvalifisert for ekspansjonskohortene, men kan registreres i fase I-delen
• Tidligere behandling med en hvilken som helst terapi på programmert celledød 1 (PD-1)/PD-L1-aksen eller anticytotoksiske T-lymfocytt-assosierte protein 4 (CTLA-4)-hemmere med mindre du registrerer urotelkarsinomet med tidligere ekspansjonskohort for sjekkpunkthemmingsterapi

• Personen har fått strålebehandling:

  • Til brysthulen eller magen innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen, eller har pågående komplikasjoner, eller er uten fullstendig bedring og tilheling fra tidligere strålebehandling
  • Til bein- eller hjernemetastaser innen 3 uker før første dose av studiebehandlingen
  • Til andre steder innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
• Forsøkspersonen har fått radionuklidbehandling innen 6 uker etter første dose studiebehandling
• Pasienten har mottatt tidligere behandling med en liten molekyl kinasehemmer innen 14 dager eller fem halveringstider av forbindelsen eller aktive metabolitter, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiebehandlingen
• Pasienten har mottatt tidligere behandling med hormonbehandling innen 14 dager eller fem halveringstider av forbindelsen eller aktive metabolitter, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiebehandlingen; forsøkspersoner som får gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH) agonister og antagonister får delta
• Pasienten har mottatt en hvilken som helst annen type undersøkelsesmiddel innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Pasienten har ikke kommet seg til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere terapier unntatt alopecia og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE) definert som laboratorieheving uten tilknyttede symptomer eller følgetilstander
• Personen har aktive hjernemetastaser eller epidural sykdom; personer med hjernemetastaser tidligere behandlet med helhjernebestråling eller strålekirurgi eller personer med epidural sykdom som tidligere er behandlet med stråling eller kirurgi som er asymptomatiske og ikke krever steroidbehandling i minst 2 uker før studiebehandling starter, er kvalifisert; nevrokirurgisk reseksjon av hjernemetastaser eller hjernebiopsi er tillatt dersom den er fullført minst 3 måneder før studiebehandlingen starter; baseline hjerneavbildning med kontrastforsterket CT eller magnetisk resonans imaging (MRI) skanner for forsøkspersoner med kjente hjernemetastaser er nødvendig for å bekrefte kvalifisering
• Pasienten har protrombintid (PT)/internasjonalt normalisert ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test >= 1,5 x laboratoriets ULN innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Ingen samtidig behandling med warfarin er tillatt. Aspirin (opptil 325 mg/dag), trombin eller faktor Xa-hemmere, lavdose warfarin (=<1 mg/dag), profylaktisk og terapeutisk lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt
• Personen krever kronisk samtidig behandling av sterkt cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) induktorer (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital og St. Fordi listene over disse midlene er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere medisinske referansetekster, slik som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen; som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt

• Emnet har opplevd noe av følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen
  • Hemoptyse av >= 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
  • Andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Personen har en svulst som invaderer alle større blodårer
• Pasienten har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial svulst innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib
• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

• Kardiovaskulære lidelser inkludert:

  • Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening
  • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mmHg systolisk, eller > 90 mmHg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
  • Personen har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms innen 28 dager før randomisering; Merk: hvis initial QTcF er funnet å være > 500 ms, bør ytterligere to elektrokardiogrammer (EKG) som er adskilt med minst 3 minutter utføres; hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er =< 500 ms, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse
  • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

  • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

    • Ustabil angina pectoris
    • Klinisk signifikante hjertearytmier
    • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA] eller annen iskemisk hendelse)
    • Hjerteinfarkt
    • Kardiomyopati

• Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

  • Noen av følgende som ikke har gått over innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen

    • Intraabdominal tumor/metastaser som invaderer GI-slimhinnen
    • Aktiv magesårsykdom
    • Divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
    • Malabsorpsjonssyndrom

  • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

    • Abdominal fistel
    • Gastrointestinal perforering
    • Tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
    • Intraabdominal abscess; Merk: fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen

• Andre klinisk signifikante lidelser som:

  • Alvorlig aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen
  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
  • Historie om organtransplantasjon
  • Samtidig ukompensert hypotyreose eller dysfunksjon i skjoldbruskkjertelen innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen (for asymptomatiske pasienter med forhøyet thyreoideastimulerende hormon [TSH], kan skjoldbruskkjertelerstatning initieres hvis det er klinisk indisert uten å utsette starten av studiebehandlingen)

  • Historie om større operasjoner som følger:

    • Større operasjon innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib; men hvis det ikke var noen sårhelingskomplikasjoner, kan pasienter med raskt voksende aggressive kreftformer starte så snart som 6 uker hvis såret har grodd fullstendig etter operasjonen
    • Mindre operasjon innen 1 måned etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var noen sårhelingskomplikasjoner eller innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner unntatt kjernebiopsier og Mediport plassering
  • I tillegg må fullstendig sårheling fra tidligere operasjon bekreftes minst 28 dager før første dose av cabozantinib uavhengig av tidspunktet fra operasjonen
• Personen klarer ikke å svelge tabletter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff
• Forsøkspersonen er ikke i stand til eller vil ikke overholde studieprotokollen eller samarbeide fullt ut med etterforskeren eller utpekt
• For sykdomsspesifikke studier: forsøkspersonen har innen 2 år etter studiestart hatt bevis for en annen malignitet som krevde systemisk behandling
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cabozantinib, nivolumab, ipilimumab eller andre midler brukt i studien
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi cabozantinib er en tyrosinkinasehemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med cabozantinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med cabozantinib; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter er kvalifisert hvis på stabil dose av høyaktiv antiretroviral terapi (HAART), cluster of differentiation (CD)4-tellinger er større enn 350 og virusmengden ikke kan påvises
• Pasienter ekskluderes hvis de har en positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (HCV antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon
• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vitale organfunksjoner eller kreve immunsuppressiv behandling inkludert systemiske kortikosteroider, bør ekskluderes; disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sykdom slik som systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom (IBD), Crohns, ulcerøs kolitt, hepatitt; og pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør ekskluderes på grunn av risikoen for tilbakefall eller forverring av sykdommen; pasienter med vitiligo, endokrine mangler inkludert tyreoiditt behandlet med erstatningshormoner inkludert fysiologiske kortikosteroider er kvalifisert; Pasienter med revmatoid artritt og andre leddgikter, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrollert med topikal medisin og pasienter med positiv serologi, slik som antinukleære antistoffer (ANA), anti-tyreoideaantistoffer bør evalueres for tilstedeværelse av målorganinvolvering og potensielt behov for systemisk behandling men bør ellers være kvalifisert
• Pasienter har tillatelse til å melde seg hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger (utløsende hendelse)
• Pasienter ekskluderes hvis de har en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednisonekvivalenter) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedikamentet; inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser < 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom; pasienter har tillatelse til å bruke topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon); fysiologiske erstatningsdoser av systemiske kortikosteroider er tillatt, selv om < 10 mg/dag prednisonekvivalenter; en kort kur med kortikosteroider for profylakse (f.eks. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av kontaktallergen) er tillatt
• Pasienter som har hatt tegn på aktiv eller akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, GI-obstruksjon og abdominal karsinomatose som er kjente risikofaktorer for tarmperforering, bør vurderes for potensielt behov for tilleggsbehandling før de starter studien