전이성 비뇨생식기 종양 환자 치료에서 Ipilimumab을 포함하거나 포함하지 않는 Cabozantinib S-malate 및 Nivolumab

포함 기준:

• 1상 부분의 환자는 다음을 가져야 합니다.

  • 조직학적으로 확인된 전이성 비뇨생식기 고형암 진단

  • 단면 영상에서 새로운 또는 진행성 병변으로 정의된 전이성 질환; 환자는 최소한 다음을 갖추어야 합니다.

    • 하나의 평가 가능한 질병 부위
    • 또는 하나의 새로운 뼈 병변의 출현

• 확장 부분에 있는 환자는 다음이 있어야 합니다.

  • 조직학적으로 확인된 전이 진단:

    • 방광, 요도, 요관, 신장 골반의 요로상피 암종, 또는
    • 투명 세포 신장 세포 암종 또는
    • 방광의 샘암종 또는
    • 음경의 절제 불가능한 편평 세포 암종 또는
    • 방광의 편평 또는 소세포 암종, 신장 수질 암종(RMC), 육종양 방광 및 신장 세포 암종, 방광의 형질세포 암종 또는 기타 희귀 방광/신장암 조직학 및

  • 요로상피암 또는 신장 세포 암종 환자는 단면 영상에서 새롭거나 진행성 병변으로 정의되는 진행성 전이성 질환이 있어야 합니다. 환자는 최소한 다음을 갖추어야 합니다.

    • NaF PET/CT에 의한 하나의 측정 가능한 질병 부위(RECIST 기준에 따름) 또는 뼈 질환
• 환자는 적어도 하나의 표준 요법을 진행했거나 환자의 질병에 대한 생존을 연장하는 것으로 나타난 표준 요법이 없어야 합니다(시스플라틴에 적합하지 않은 요로상피암 환자는 프로토콜 요법을 1차 요법으로 받을 수 있음). 환자는 이전에 여러 가지 세포독성제를 투여받았을 수 있습니다.
• Karnofsky 성능 상태 >= 70%
• 백혈구 >= 3,000/mcL
• 절대 호중구 수 >= 1,200/mcL
• 혈소판 >= 75,000/mcL
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x 정상 상한(ULN); 알려진 길버트병 또는 빌리루빈의 느린 포합이 있는 유사한 증후군이 있는 피험자의 경우, 총 빌리루빈 =< 3.0 mg/dL
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) =< 3.0 x 제도적 정상 상한(ULN)
• 크레아티닌 =< 1.5 x ULN 또는 크레아티닌 청소율 >= 40mL/분/1.73 m^2(만성 신장 질환-역학 협력[CKD-EPI] 방정식 또는 Cockcroft-Gault 공식을 사용하여 계산) 크레아티닌 수치가 기관 정상보다 높은 환자
• 헤모글로빈 >= 9g/dL
• 혈청 알부민 >= 2.8g/dL
• 리파아제 및 아밀라아제 =< 2.0 x ULN 및 췌장염의 방사선학적 또는 임상적 증거 없음
• 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) =< 2
• 혈청 인 >= 정상 하한치(LLN)(LLN 미만인 경우, 무증상 환자의 경우 연구 치료 시작을 지연시키지 않고 임상적으로 지시된 경우 교체를 시작할 수 있음)
• 혈청 칼슘 >= LLN(LLN 미만인 경우, 무증상 환자의 경우 연구 치료 시작을 지연하지 않고 임상적으로 지시된 경우 교체를 시작할 수 있음)
• 혈청 마그네슘 >= LLN(LLN 미만인 경우, 연구 치료 시작을 지연시키지 않고 임상적으로 지시된 경우 무증상 환자의 경우 교체를 시작할 수 있음)
• 혈청 칼륨 >= LLN(LLN 미만인 경우, 연구 치료 시작을 지연시키지 않고 임상적으로 지시된 경우 무증상 환자의 경우 교체를 시작할 수 있음)
• 가임 여성은 스크리닝 시 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다. 가임 여성은 초경을 경험하고 외과적 불임 수술(자궁 절제술, 양측 난관 결찰술 또는 양측 난소 절제술)을 성공적으로 수행하지 않았거나 폐경 후가 아닌 여성을 포함합니다. 폐경후는 무월경 >= 연속 12개월로 정의되며; 참고: 무월경이 이전의 화학 요법, 항에스트로겐, 난소 억제 또는 기타 가역적 이유에 의한 것일 가능성이 있는 경우 12개월 이상 무월경이었던 여성은 여전히 ​​가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.
• 발달중인 인간 태아에 대한 이 실험에 사용된 약물의 효과는 알려져 있지 않습니다. 그러나 카보잔티닙은 라벨에 표시된 140mg 미만의 용량에서 노출된 랫트에서 배아 치사였으며, 랫트에서 골격 변이와 토끼에서 내장 변이 및 기형 발생률이 증가했습니다. 이러한 이유로 그리고 이 임상시험에 사용된 티로신 키나아제 억제제 제제 및 기타 치료제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에 가임 여성 및 남성은 연구 시작 전 및 연구 참여 기간; 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안 및 모든 연구 약물 완료 후 7개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 이 프로토콜에서 치료를 받거나 등록한 여성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 모든 연구 약물 완료 후 5개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 성적으로 활동적인 피험자(남성 및 여성)는 연구 과정 동안 의학적으로 허용된 장벽 피임 방법(예: 남성 또는 여성 콘돔)을 사용하는 데 동의해야 하며, 여성 또는 남성의 경우 마지막 연구 투여 후 각각 5개월 또는 7개월 동안 사용합니다. 경구 피임약을 사용하는 경우에도 약물 가임 가능성이 있는 모든 피험자는 연구 기간 동안 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 여성과 남성의 경우 각각 5개월 또는 7개월 동안 차단 방법과 두 번째 피임 방법을 모두 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 프로그래밍된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1) 발현에 대한 조직 가용성은 등록 시 필수 사항입니다. 그러나 보관된 조직을 사용할 수 없는 경우 환자는 치료 전후 조직 생검에 동의할 수 있는 옵션이 제공됩니다. 조직 생검은 치료 전(첫 번째 요법 투여 전) 및 치료 후(니볼루맙의 최소 1회 투여, 바람직하게는 2회 투여 후) 수집됩니다.
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력

제외 기준:

• 대상자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전 3주 이내에 세포독성 화학요법(연구용 세포독성 화학요법 포함) 또는 생물학적 제제(예: 사이토카인 또는 항체) 또는 니트로소우레아/미토마이신 C를 투여받았습니다.
• 이전에 MET 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제로 치료받은 적이 있는 환자(신세포암[RCC] 코호트 환자 제외)는 확장 코호트에 적합하지 않지만 1상 부분에 등록할 수 있습니다.
• 이전 체크포인트 억제 요법 확장 코호트와 함께 요로상피암종을 등록하지 않는 한 프로그램된 세포 사멸 1(PD-1)/PD-L1 축 또는 항세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 억제제에 대한 임의의 요법으로 사전 치료

• 피험자는 방사선 요법을 받았습니다:

  • 연구 치료의 첫 번째 투여 전 3개월 이내에 흉강 또는 복부에, 또는 진행 중인 합병증이 있거나, 이전 방사선 요법으로부터 완전한 회복 및 치유가 없는 경우
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 3주 이내 뼈 또는 뇌 전이
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내의 다른 부위(들)
• 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 후 6주 이내에 방사성 핵종 치료를 받았습니다.
• 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전 14일 또는 화합물 또는 활성 대사물의 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 소분자 키나아제 억제제로 사전 치료를 받았습니다.
• 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전 14일 또는 화합물 또는 활성 대사물의 5 반감기 중 더 긴 기간 이내에 호르몬 요법으로 사전 치료를 받았습니다. 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 작용제 및 길항제를 투여받는 피험자는 참여가 허용됩니다.
• 피험자는 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 임의의 다른 유형의 연구용 제제를 투여받았습니다.
• 피험자는 관련 증상이 없는 실험실 상승으로 정의된 탈모증 및 기타 비임상적으로 유의미한 부작용(AE)을 제외한 모든 이전 치료로 인한 독성으로부터 기준선 또는 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) =< 등급 1로 회복되지 않았습니다. 후유증
• 피험자는 활동성 뇌 전이 또는 경막외 질환을 가지고 있습니다. 이전에 전체 뇌 방사선 또는 방사선 수술로 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자 또는 이전에 방사선 또는 수술로 치료받은 경막외 질환이 있는 피험자는 증상이 없고 연구 치료를 시작하기 전 최소 2주 동안 스테로이드 치료가 필요하지 않습니다. 연구 치료를 시작하기 최소 3개월 전에 완료된 경우 뇌 전이의 신경외과적 절제 또는 뇌 생검이 허용됩니다. 적격성을 확인하기 위해 알려진 뇌 전이가 있는 피험자에 대한 조영 증강 CT 또는 자기 공명 영상(MRI) 스캔을 사용한 기본 뇌 영상이 필요합니다.
• 피험자는 연구 치료제의 첫 투여 전 7일 이내에 프로트롬빈 시간(PT)/국제 정규화 비율(INR) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사 >= 1.5 x 실험실 ULN을 가집니다.
• 와파린과의 병용 치료는 허용되지 않습니다. 아스피린(최대 325mg/일), 트롬빈 ​​또는 인자 Xa 억제제, 저용량 와파린(=<1mg/일), 예방 및 치료용 저분자량 헤파린(LMWH)은 허용됩니다.
• 피험자는 강력한 사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩티드 4(CYP3A4) 유도제(예: 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈 및 세인트 존스 워트)의 만성 동시 치료를 필요로 합니다. 이러한 작용제 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 이러한 정보를 제공할 수 있는 Physicians' Desk Reference와 같은 의료 참조 텍스트를 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. 등록/정보에 입각한 동의 절차의 일부로, 환자는 다른 약제와의 상호 작용 위험에 대해 상담을 받고 새 약을 처방해야 하거나 환자가 새로운 비처방 약 또는 처방전 없이 살 수 있는 약 또는 허브 제품

• 피험자는 다음 중 하나를 경험했습니다.

  • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 임상적으로 유의한 위장관 출혈
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 3개월 이내에 적혈구 0.5티스푼(2.5mL) 이상을 객혈
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 3개월 이내에 폐출혈을 나타내는 기타 모든 징후
• 피험자는 주요 혈관을 침범하는 종양이 있습니다.
• 대상자는 카보잔티닙의 첫 투여 전 28일 이내에 위장관(GI)관(식도, 위, 소장 또는 대장, 직장 또는 항문)을 침범한 증거가 있거나 기관내 또는 기관지 종양의 증거가 있는 경우
• 피험자는 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 통제되지 않은 심각한 병발 또는 최근 질병이 있습니다.

• 다음을 포함한 심혈관 질환:

  • 울혈성 심부전(CHF): 스크리닝 당시 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 III(중등도) 또는 클래스 IV(심각)
  • 연구 치료제의 첫 투여 후 7일 이내에 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압(BP) > 140 mmHg 수축기 또는 > 90 mmHg 확장기로 정의되는 조절되지 않는 동시 고혈압
  • 피험자는 무작위화 전 28일 이내에 Fridericia 공식(QTcF) > 500ms로 계산된 수정된 QT 간격을 가집니다. 참고: 초기 QTcF가 > 500ms인 경우 최소 3분 간격으로 두 번의 추가 심전도(EKG)를 수행해야 합니다. QTcF에 대한 이 세 가지 연속 결과의 평균이 =< 500ms인 경우 대상자는 이와 관련하여 적격성을 충족합니다.
  • 선천성 긴 QT 증후군의 모든 병력

  • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:

    • 불안정 협심증
    • 임상적으로 중요한 심장 부정맥
    • 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 또는 기타 허혈 사건 포함)
    • 심근 경색증
    • 심근병증

• 다음을 포함하는 천공 또는 누공 형성의 높은 위험과 관련된 위장 장애 특히:

  • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 해결되지 않은 다음 중 임의의 것

    • 위장관 점막을 침범한 복강내 종양/전이
    • 활성 소화성 궤양 질환
    • 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 맹장염
    • 흡수장애 증후군

  • 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내에 다음 중 임의의 것:

    • 복부 누공
    • 위장 천공
    • 장 폐쇄 또는 위 출구 폐쇄
    • 복강 내 농양; 참고: 복강 내 농양의 완전한 해소는 카보잔티닙으로 치료를 시작하기 전에 농양이 연구 치료의 첫 번째 용량보다 6개월 이상 전에 발생한 경우에도 확인되어야 합니다.
• 연구 요법의 첫 번째 투여 전 3개월 이내에 경피적 내시경 위루술(PEG) 튜브 배치를 포함하여 누공 형성 위험이 높은 기타 장애

• 다음과 같은 기타 임상적으로 중요한 장애:

  • 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내에 전신 치료가 필요한 중증 활동성 감염
  • 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내의 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절
  • 장기 이식의 역사
  • 연구 치료제 첫 투여 전 7일 이내에 보상되지 않은 갑상선 기능저하증 또는 갑상선 기능 장애가 동시에 있는 경우(갑상선 자극 호르몬[TSH] 수치가 상승한 무증상 환자의 경우 연구 치료제 시작을 지연하지 않고 임상적으로 필요한 경우 갑상선 교체를 시작할 수 있음)

  • 다음과 같은 대수술 이력:

    • 카보잔티닙 초회 투여 후 3개월 이내 대수술; 단, 상처 치유 합병증이 없는 경우 빠르게 성장하는 공격적인 암 환자는 수술 후 상처가 완전히 치유되면 빠르면 6주부터 시작할 수 있습니다.
    • 상처 치유 합병증이 없는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 1개월 이내 또는 코어 생검 및 메디포트 배치를 제외한 상처 합병증이 있는 경우 카보잔티닙 첫 투여 후 3개월 이내에 경미한 수술
  • 또한, 수술 시점과 관계없이 카보잔티닙 초회 투여 최소 28일 전에 이전 수술로 인한 완전한 상처 치유가 확인되어야 합니다.
• 피험자는 정제를 삼킬 수 없습니다.
• 단클론 항체에 대한 중증 과민 반응의 병력
• 피험자가 연구 프로토콜을 준수하거나 조사자 또는 피지명인과 완전히 협력할 수 없거나 원하지 않는 경우
• 질병 특이적 연구의 경우: 피험자는 전신 치료가 필요한 다른 악성 종양에 대한 연구 치료 시작 2년 이내에 증거가 있었습니다.
• 카보잔티닙, 니볼루맙, 이필리무맙 또는 연구에 사용된 기타 제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 카보잔티닙이 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 티로신 키나아제 억제제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다. 산모가 카보잔티닙으로 치료를 받는 경우 이차적으로 수유하는 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에, 산모가 카보잔티닙으로 치료받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 제제에도 적용될 수 있습니다.
• 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 환자는 고활성 항레트로바이러스 요법(HAART)의 안정적인 용량을 사용 중이고 분화 클러스터(CD)4 수가 350보다 크고 바이러스 부하를 감지할 수 없는 경우 자격이 있습니다.
• 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBV sAg) 또는 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV 항체)에 대한 양성 검사를 받은 환자는 제외됩니다.
• 활동성 자가면역 질환이 있거나 재발 가능성이 있는 자가면역 질환의 병력이 있는 환자는 중요한 장기 기능에 영향을 미치거나 전신 코르티코스테로이드를 포함한 면역 억제 치료가 필요할 수 있으므로 제외해야 합니다. 여기에는 면역 관련 신경계 질환, 다발성 경화증, 자가면역(수초 탈수초) 신경병증, 길랭-바레 증후군, 중증 근무력증의 병력이 있는 환자가 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 결합 조직 질환, 경피증, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 간염과 같은 전신 자가면역 질환; 독성 표피 괴사(TEN), 스티븐스-존슨 증후군 또는 인지질 증후군의 병력이 있는 환자는 질병의 재발 또는 악화 위험 때문에 제외되어야 합니다. 백반증 환자, 생리학적 코르티코스테로이드를 포함한 대체 호르몬으로 관리되는 갑상선염을 포함한 내분비 결핍증이 적격입니다. 류마티스 관절염 및 기타 관절병증이 있는 환자, 국소 약물로 조절되는 쇼그렌 증후군 및 건선 환자 및 항핵항체(ANA), 항갑상선 항체와 같은 양성 혈청이 있는 환자는 표적 장기 침범의 존재 및 전신 치료의 잠재적 필요성에 대해 평가되어야 합니다. 그러나 그렇지 않으면 자격이 있어야합니다
• 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 상태로 인한 잔류 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거(촉진 사건) 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태가 있는 환자는 등록이 허용됩니다.
• 환자가 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 일일 프레드니손 등가물) 또는 다른 면역억제 약물을 사용한 전신 치료를 필요로 하는 상태를 갖는 경우 환자는 제외됩니다. 흡입 또는 국소 스테로이드 및 부신 대체 용량 < 10 mg 일일 프레드니손 등가물은 활동성 자가면역 질환이 없는 경우 허용됩니다. 환자는 국소, 안구, 관절내, 비강내 및 흡입용 코르티코스테로이드(최소 전신 흡수)를 사용할 수 있습니다. 전신 코르티코스테로이드의 생리학적 대체 용량은 프레드니손 등가물이 10mg/일 미만인 경우에도 허용됩니다. 예방(예: 조영제 알레르기) 또는 자가면역이 아닌 상태(예: 접촉 알레르겐에 의해 유발되는 지연형 과민 반응)의 치료를 위한 코르티코스테로이드의 단기 코스는 허용됩니다.
• 장 천공의 위험 인자로 알려진 활동성 또는 급성 게실염, 복강 내 농양, 위장관 폐쇄 및 복부 암종증의 증거가 있는 환자는 연구에 참여하기 전에 추가 치료의 잠재적 필요성에 대해 평가되어야 합니다.