Cabozantinib S-malate et nivolumab avec ou sans ipilimumab dans le traitement de patients atteints de tumeurs génito-urinaires métastatiques

Critère d'intégration:

• Les patients en phase I doivent avoir :

  • Diagnostic histologiquement confirmé de tumeur solide métastatique génito-urinaire

  • Maladie métastatique définie comme des lésions nouvelles ou progressives sur l'imagerie en coupe ; les patients doivent avoir au moins :

    • Un site évaluable de la maladie
    • Ou, apparition d'une nouvelle lésion osseuse

• Les patients de la portion d'expansion doivent avoir :

  • Diagnostic histologiquement confirmé de métastatique :

    • Carcinome urothélial de la vessie, de l'urètre, de l'uretère, du bassinet du rein, OU
    • Carcinome rénal à cellules claires OU
    • Adénocarcinome de la vessie OU
    • Carcinome épidermoïde non résécable du pénis OU
    • Carcinome épidermoïde ou à petites cellules de la vessie, carcinome médullaire rénal (CMR), carcinomes sarcomatoïdes de la vessie et des cellules rénales, carcinome plasmacytoïde de la vessie ou autre histologie rare du cancer de la vessie/du rein ET

  • Les patients atteints d'un cancer urothélial ou d'un carcinome à cellules rénales doivent avoir une maladie métastatique progressive définie comme des lésions nouvelles ou progressives sur l'imagerie en coupe ; les patients doivent avoir au moins :

    • Un site mesurable de la maladie (selon les critères RECIST) ou de la maladie osseuse par NaF PET/CT
• Les patients doivent avoir progressé avec au moins un traitement standard ou il ne doit y avoir aucun traitement standard dont il a été démontré qu'il prolonge la survie de la maladie du patient (les patients atteints d'un carcinome urothélial qui ne sont pas éligibles au cisplatine peuvent recevoir un traitement de protocole en tant que traitement de première intention) ; les patients peuvent avoir reçu n'importe quel nombre d'agents cytotoxiques antérieurs
• Statut de performance de Karnofsky>= 70%
• Leucocytes >= 3 000/mcL
• Numération absolue des neutrophiles >= 1 200/mcL
• Plaquettes >= 75 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue ou d'un syndrome similaire avec conjugaison lente de la bilirubine, bilirubine totale = < 3,0 mg/dL
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
• Créatinine =< 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine >= 40 mL/min/1,73 m^2 (calculé à l'aide de l'équation de la Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] ou de la formule Cockcroft-Gault) pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Albumine sérique >= 2,8 g/dL
• Lipase et amylase = < 2,0 x LSN et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite
• Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) =< 2
• Phosphate sérique > = limite inférieure de la normale (LLN) (si inférieur à LLN, pour les patients asymptomatiques, un remplacement peut être initié si cela est cliniquement indiqué sans retarder le début du traitement à l'étude)
• Calcium sérique >= LLN (si inférieur à LLN, pour les patients asymptomatiques, le remplacement peut être initié si cliniquement indiqué sans retarder le début du traitement à l'étude)
• Magnésium sérique >= LLN (si inférieur à LLN, pour les patients asymptomatiques, le remplacement peut être initié si cliniquement indiqué sans retarder le début du traitement à l'étude)
• Potassium sérique> = LLN (si inférieur à LLN, pour les patients asymptomatiques, le remplacement peut être initié si cliniquement indiqué sans retarder le début du traitement à l'étude)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage ; les femmes en âge de procréer comprennent les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées ; la postménopause est définie comme une aménorrhée >= 12 mois consécutifs ; Remarque : les femmes en aménorrhée depuis 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, une suppression ovarienne ou toute autre raison réversible
• Les effets des médicaments utilisés dans cet essai sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; cependant, le cabozantinib était embryolétal chez les rats à des expositions inférieures à la dose de 140 mg indiquée sur l'étiquette, avec une incidence accrue de variations squelettiques chez les rats et de variations viscérales et de malformations chez les lapins ; pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de la tyrosine kinase ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate, telle que définie ci-dessous, avant l'entrée dans l'étude et pour la durée de participation à l'étude; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 7 mois après la fin de tous les médicaments à l'étude ; les femmes traitées ou inscrites à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois après la fin de tous les médicaments à l'étude
• Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, un préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 5 ou 7 mois pour les femmes ou les hommes respectivement, après la dernière dose de l'étude des médicaments, même si des contraceptifs oraux sont également utilisés ; tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 5 ou 7 mois pour les femmes et les hommes respectivement après la dernière dose de médicaments à l'étude
• La disponibilité des tissus pour l'expression du ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) est obligatoire pour l'inscription ; cependant, si les tissus archivés ne sont pas disponibles, le patient aura la possibilité de consentir à des biopsies tissulaires avant et après le traitement ; des biopsies tissulaires seront prélevées avant le traitement (avant la première dose de traitement) et après le traitement (après au moins 1 dose, de préférence 2 doses de nivolumab)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Le sujet a reçu une chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale) ou des agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps) dans les 3 semaines, ou des nitrosourées/mitomycine C dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Les patients qui ont déjà été traités avec des MET ou des inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR) (à l'exception des patients de la cohorte du cancer des cellules rénales [RCC]) ne sont pas éligibles pour les cohortes d'expansion mais peuvent s'inscrire dans la phase I
• Traitement antérieur avec tout traitement sur l'axe de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1)/PD-L1 ou des inhibiteurs anti-cytotoxiques de la protéine 4 associée aux lymphocytes T (CTLA-4), sauf en cas d'inscription du carcinome urothélial avec une précédente cohorte d'expansion de la thérapie d'inhibition des points de contrôle

• Le sujet a reçu une radiothérapie :

  • À la cavité thoracique ou à l'abdomen dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, ou a des complications en cours, ou est sans récupération complète et guérison de la radiothérapie antérieure
  • À des métastases osseuses ou cérébrales dans les 3 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Vers tout autre site dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a reçu un traitement radionucléide dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de la kinase à petite molécule dans les 14 jours ou cinq demi-vies du composé ou des métabolites actifs, selon la plus longue des deux, avant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a reçu un traitement préalable par hormonothérapie dans les 14 jours ou cinq demi-vies du composé ou des métabolites actifs, selon la plus longue des deux, avant la première dose du traitement à l'étude ; les sujets recevant des agonistes et des antagonistes de la gonadolibérine (GnRH) sont autorisés à participer
• Le sujet a reçu tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet n'a pas récupéré à la ligne de base ou aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) = < grade 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie et d'autres événements indésirables (EI) non cliniquement significatifs définis comme une élévation du laboratoire sans symptômes associés ou séquelles
• Le sujet a des métastases cérébrales actives ou une maladie épidurale ; les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traités par radiothérapie ou radiochirurgie du cerveau entier ou les sujets atteints d'une maladie péridurale précédemment traités par radiothérapie ou chirurgie qui sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude sont éligibles ; la résection neurochirurgicale des métastases cérébrales ou la biopsie cérébrale est autorisée si elle est effectuée au moins 3 mois avant le début du traitement de l'étude ; une imagerie cérébrale de base avec tomodensitométrie à contraste amélioré ou imagerie par résonance magnétique (IRM) pour les sujets présentant des métastases cérébrales connues est nécessaire pour confirmer l'éligibilité
• Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT) / rapport international normalisé (INR) ou de temps de thromboplastine partielle (PTT)> = 1,5 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Aucun traitement concomitant avec la warfarine n'est autorisé. L'aspirine (jusqu'à 325 mg/jour), les inhibiteurs de la thrombine ou du facteur Xa, la warfarine à faible dose (=<1 mg/jour), l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique et thérapeutique sont autorisés
• Le sujet nécessite un traitement concomitant chronique d'inducteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le millepertuis ); Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement des textes médicaux de référence tels que le Physicians' Desk Reference pouvant également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes

• Le sujet a vécu l'une des situations suivantes :

  • Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Hémoptysie >= 0,5 cuillère à café (2,5 mL) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a une tumeur envahissant les principaux vaisseaux sanguins
• Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (GI) (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib
• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

• Troubles cardiovasculaires, notamment :

  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : classe III (modérée) ou classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage
  • Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mmHg systolique ou > 90 mmHg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
  • Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms dans les 28 jours précédant la randomisation ; Remarque : si le QTcF initial est supérieur à 500 ms, deux électrocardiogrammes (ECG) supplémentaires séparés d'au moins 3 minutes doivent être effectués ; si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est =< 500 ms, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard
  • Tout antécédent de syndrome du QT long congénital

  • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

    • Angine de poitrine instable
    • Arythmies cardiaques cliniquement significatives
    • AVC (y compris accident ischémique transitoire [AIT] ou autre événement ischémique)
    • Infarctus du myocarde
    • Cardiomyopathie

• Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

  • L'un des éléments suivants qui n'a pas été résolu dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

    • Tumeurs/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale
    • Ulcère peptique actif
    • Diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite
    • Syndrome de malabsorption

  • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

    • Fistule abdominale
    • Perforation gastro-intestinale
    • Occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique
    • abcès intra-abdominal ; Remarque : la résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le début du traitement par cabozantinib, même si l'abcès est survenu plus de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude
• Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude

• Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

  • Infection active sévère nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Histoire de la greffe d'organe
  • Hypothyroïdie concomitante non compensée ou dysfonctionnement thyroïdien dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude (pour les patients asymptomatiques présentant une hormone stimulant la thyroïde [TSH] élevée, un remplacement de la thyroïde peut être initié si cela est cliniquement indiqué sans retarder le début du traitement à l'étude)

  • Antécédents de chirurgie majeure comme suit :

    • Chirurgie majeure dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib ; cependant, s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation, les patients atteints de cancers agressifs à croissance rapide peuvent commencer dès 6 semaines si la plaie a complètement cicatrisé après la chirurgie
    • Chirurgie mineure dans le mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de plaie à l'exclusion des biopsies au trocart et de la mise en place de Mediport
  • De plus, la cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale antérieure doit être confirmée au moins 28 jours avant la première dose de cabozantinib, quel que soit le délai depuis l'intervention chirurgicale
• Le sujet est incapable d'avaler des comprimés
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Le sujet est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou la personne désignée
• Pour les études spécifiques à une maladie : le sujet a eu des preuves dans les 2 ans suivant le début du traitement de l'étude d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement systémique
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cabozantinib, au nivolumab, à l'ipilimumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le cabozantinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le cabozantinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le cabozantinib ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles s'ils reçoivent une dose stable de traitement antirétroviral hautement actif (HAART), si le nombre de groupes de différenciation (CD)4 est supérieur à 350 et si la charge virale est indétectable
• Les patients sont exclus s'ils ont un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune susceptible de récidiver, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques, doivent être exclus ; ceux-ci comprennent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave ; une maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (SLE), les maladies du tissu conjonctif, la sclérodermie, la maladie intestinale inflammatoire (IBD), la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, l'hépatite; et les patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN), de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome des phospholipides doivent être exclus en raison du risque de récidive ou d'exacerbation de la maladie ; les patients atteints de vitiligo, de déficiences endocriniennes, y compris de thyroïdite, pris en charge par des hormones de remplacement, y compris des corticostéroïdes physiologiques, sont éligibles ; les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et d'autres arthropathies, le syndrome de Sjogren et le psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les patients présentant une sérologie positive, tels que les anticorps antinucléaires (ANA), les anticorps anti-thyroïdiens doivent être évalués pour la présence d'une atteinte de l'organe cible et le besoin potentiel d'un traitement systémique mais devrait autrement être éligible
• Les patients sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe (événement précipitant)
• Les patients sont exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude ; les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien < 10 mg équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active ; les patients sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et inhalés (avec une absorption systémique minimale) ; des doses de remplacement physiologiques de corticostéroïdes systémiques sont autorisées, même si < 10 mg/jour d'équivalent prednisone ; une brève cure de corticostéroïdes pour la prophylaxie (p. ex., allergie aux colorants de contraste) ou pour le traitement d'affections non auto-immunes (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée
• Les patients qui ont présenté des signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale et de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale doivent être évalués pour le besoin potentiel d'un traitement supplémentaire avant de venir à l'étude