Cabozantinib S-malate 和 Nivolumab 联合或不联合 Ipilimumab 治疗转移性泌尿生殖系统肿瘤患者

纳入标准：

• I 期患者必须具备：

  • 转移性泌尿生殖系统实体瘤的组织学确诊

  • 转移性疾病定义为横断面影像学上的新病灶或进行性病灶；患者必须至少有：

    • 一个可评估的疾病部位
    • 或者，出现一个新的骨病变

• 扩展部分的患者必须具有：

  • 经组织学证实的转移性诊断：

    • 膀胱、尿道、输尿管、肾盂或
    • 透明细胞肾细胞癌或
    • 膀胱腺癌或
    • 不可切除的阴茎鳞状细胞癌或
    • 膀胱鳞状或小细胞癌、肾髓质癌 (RMC)、肉瘤样膀胱癌和肾细胞癌、膀胱浆细胞样癌或其他罕见的膀胱/肾癌组织学和

  • 尿路上皮癌或肾细胞癌患者必须有进行性转移性疾病，定义为横断面影像学上的新病变或进行性病变；患者必须至少有：

    • 一个可测量的疾病部位（根据 RECIST 标准）或 NaF PET/CT 的骨病
• 患者必须在至少一种标准治疗中取得进展，或者必须没有标准治疗已被证明可以延长患者疾病的生存期（不适合顺铂的尿路上皮癌患者可以接受方案治疗作为一线治疗）；患者可能接受过任何数量的先前细胞毒性药物
• Karnofsky 性能状态 >= 70%
• 白细胞 >= 3,000/mcL
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,200/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)；对于患有已知吉尔伯特病或胆红素缓慢结合的类似综合征的受试者，总胆红素 =< 3.0 mg/dL
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3.0 x 机构正常上限 (ULN)
• 肌酐 =< 1.5 x ULN 或肌酐清除率 >= 40 mL/min/1.73 m^2（使用慢性肾脏病流行病学协作 [CKD-EPI] 方程或 Cockcroft-Gault 公式计算）肌酐水平高于机构正常值的患者
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 血清白蛋白 >= 2.8 g/dL
• 脂肪酶和淀粉酶 =< 2.0 x ULN 并且没有胰腺炎的放射学或临床证据
• 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) =< 2
• 血清磷 >= 正常下限 (LLN)（如果低于 LLN，对于无症状患者，如果有临床指征，可以在不延迟研究治疗开始的情况下开始更换）
• 血清钙 >= LLN（如果低于 LLN，对于无症状患者，如果有临床指征，可以开始更换药物，而不会延迟研究治疗的开始）
• 血清镁 >= LLN（如果低于 LLN，对于无症状的患者，如果有临床指征，可以在不延迟研究治疗开始的情况下开始替代）
• 血清钾 >= LLN（如果低于 LLN，对于无症状的患者，如果有临床指征，可以在不延迟研究治疗开始的情况下开始替代）
• 有生育能力的女性在筛选时必须进行阴性妊娠试验；有生育能力的女性包括月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性；绝经后定义为闭经 >= 连续 12 个月；注意：如果闭经可能是由于既往化疗、抗雌激素、卵巢抑制或任何其他可逆原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力
• 本试验中使用的药物对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；然而，卡博替尼在暴露于标签中 140 mg 剂量以下时对大鼠胚胎致死，大鼠骨骼变异和兔子内脏变异和畸形的发生率增加；出于这个原因，并且因为酪氨酸激酶抑制剂以及本试验中使用的其他治疗药物已知具有致畸作用，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和为了参与研究的持续时间；如果女性在参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应立即通知她的主治医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究之前、研究参与期间以及所有研究药物完成后 7 个月内使用充分的避孕措施；接受本方案治疗或登记的女性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成所有研究药物治疗后的 5 个月内使用充分的避孕措施
• 性活跃的受试者（男性和女性）必须同意在研究过程中使用医学上可接受的屏障避孕方法（例如，男用或女用避孕套），并且在研究的最后一剂之后，女性或男性分别使用 5 或 7 个月药物，即使也使用口服避孕药；所有具有生殖潜能的受试者必须同意在研究过程中使用屏障方法和第二种避孕方法，并且在最后一次研究药物给药后，女性和男性分别使用 5 或 7 个月
• 程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 表达的组织可用性对于注册是强制性的；然而，如果存档组织不可用，患者将可以选择同意治疗前后的组织活检；组织活检将在治疗前（第一次治疗前）和治疗后（至少 1 剂，最好是 2 剂 nivolumab 后）收集
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书

排除标准：

• 受试者在研究治疗首次给药前 3 周内接受过细胞毒性化疗（包括研究性细胞毒性化疗）或生物制剂（例如细胞因子或抗体），或 6 周内接受过亚硝基脲/丝裂霉素 C
• 先前接受过 MET 或血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 抑制剂治疗的患者（肾细胞癌 [RCC] 队列患者除外）不符合扩展队列的条件，但可以参加 I 期部分
• 先前接受过程序性细胞死亡 1 (PD-1)/PD-L1 轴或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抑制剂的任何治疗，除非将尿路上皮癌纳入先前检查点抑制治疗扩展队列

• 受试者接受过放射治疗：

  • 研究治疗首次给药前 3 个月内发生过胸腔或腹部，或有持续并发症，或未从之前的放疗中完全恢复和愈合
  • 研究治疗药物首次给药前 3 周内发生骨或脑转移
  • 在研究治疗药物首次给药前 28 天内前往任何其他地点
• 受试者在首次接受研究治疗后 6 周内接受过放射性核素治疗
• 在研究治疗的首次剂量之前，受试者在 14 天内或化合物或活性代谢物的五个半衰期（以较长者为准）内接受过小分子激酶抑制剂的先前治疗
• 在第一次研究治疗之前，受试者在 14 天或化合物或活性代谢物的五个半衰期（以较长者为准）内接受过激素治疗；允许接受促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂和拮抗剂的受试者参加
• 受试者在首次接受研究治疗之前的 28 天内接受过任何其他类型的研究药物
• 由于所有先前的治疗，受试者尚未恢复到基线或不良事件通用术语标准 (CTCAE) =< 1 级，但脱发和其他非临床显着不良事件 (AE) 定义为实验室升高但无相关症状或后遗症
• 受试者有活动性脑转移或硬膜外疾病；先前接受过全脑放疗或放射外科治疗的脑转移受试者或先前接受过放疗或手术治疗的硬膜外疾病受试者无症状且在开始研究治疗前至少 2 周内不需要类固醇治疗符合条件；如果在开始研究治疗前至少 3 个月完成，则允许进行脑转移瘤的神经外科切除术或脑活检；需要对已知脑转移的受试者进行对比增强 CT 或磁共振成像 (MRI) 扫描的基线脑成像，以确认资格
• 受试者在研究治疗药物首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比值 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 >= 1.5 x 实验室 ULN
• 不允许与华法林同时治疗。 允许使用阿司匹林（最多 325 毫克/天）、凝血酶或 Xa 因子抑制剂、低剂量华法林（=<1 毫克/天）、预防性和治疗性低分子肝素 (LMWH)
• 受试者需要强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 诱导剂（例如，地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥和圣约翰草）的慢性伴随治疗；由于这些药剂的清单不断变化，因此定期查阅医学参考文献很重要，例如 Physicians' Desk Reference 也可能提供此信息；作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑新的非处方药或草药产品

• 受试者经历过以下任何一种情况：

  • 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的胃肠道出血
  • 研究治疗药物首次给药前 3 个月内咯血 >= 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血
  • 研究治疗药物首次给药前 3 个月内出现任何其他表明肺出血的体征
• 受试者有肿瘤侵犯任何主要血管
• 受试者在卡博替尼首次给药前 28 天内有肿瘤侵犯胃肠道 (GI) 道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据
• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

• 心血管疾病包括：

  • 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）
  • 并发不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mmHg 收缩压，或 > 90 mmHg 舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内接受了最佳抗高血压治疗
  • 受试者在随机分组前 28 天内的校正 QT 间期通过 Fridericia 公式计算 (QTcF) > 500 ms；注意：如果发现初始 QTcF > 500 毫秒，则应执行两次额外的心电图 (EKG)，间隔至少 3 分钟；如果 QTcF 的这三个连续结果的平均值 =< 500 ms，则受试者在这方面符合资格
  • 任何先天性长 QT 综合征病史

  • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

    • 不稳定型心绞痛
    • 有临床意义的心律失常
    • 中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA] 或其他缺血事件）
    • 心肌梗塞
    • 心肌病

• 胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：

  • 在研究治疗药物首次给药前 28 天内未解决的以下任何问题

    • 腹内肿瘤/转移瘤侵犯胃肠道粘膜
    • 活动性消化性溃疡病
    • 憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎
    • 吸收不良综合征

  • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

    • 腹瘘
    • 消化道穿孔
    • 肠梗阻或胃出口梗阻
    • 腹腔内脓肿；注意：在开始卡博替尼治疗之前，必须确认腹内脓肿完全消退，即使脓肿发生在研究治疗首次给药前 6 个月以上
• 其他与瘘管形成高风险相关的疾病，包括首次研究治疗前 3 个月内的经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管放置

• 其他有临床意义的疾病，例如：

  • 在研究治疗药物首次给药前 14 天内出现需要全身治疗的严重活动性感染
  • 研究治疗药物首次给药前 28 天内出现严重的不愈合伤口/溃疡/骨折
  • 器官移植史
  • 研究治疗药物首次给药前 7 天内并发无代偿性甲状腺功能减退症或甲状腺功能障碍（对于促甲状腺激素 [TSH] 升高的无症状患者，如果有临床指征，可在不延迟研究治疗药物开始的情况下开始甲状腺替代治疗）

  • 大手术史如下：

    • 卡博替尼首次给药后 3 个月内进行过大手术；然而，如果没有伤口愈合并发症，患有快速生长的侵袭性癌症的患者，如果伤口在手术后完全愈合，可能会在 6 周后开始
    • 如果没有伤口愈合并发症，则在卡博替尼首次给药后 1 个月内进行小手术，如果有伤口并发症，则在卡博替尼首次给药后 3 个月内进行，不包括核心活检和 Mediport 放置
  • 此外，必须在卡博替尼首次给药前至少 28 天确认先前手术的伤口完全愈合，无论手术时间如何
• 受试者无法吞咽药片
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
• 受试者不能或不愿遵守研究方案或与研究者或指定人员充分合作
• 对于特定疾病的研究：受试者在研究治疗开始后的 2 年内有证据表明需要全身治疗的另一种恶性肿瘤
• 归因于与卡博替尼、纳武单抗、易普利姆玛或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 孕妇被排除在本研究之外，因为卡博替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用；由于母亲接受卡博替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受卡博替尼治疗，则应停止母乳喂养；这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 如果接受稳定剂量的高效抗逆转录病毒疗法 (HAART)、分化簇 (CD)4 计数大于 350 并且检测不到病毒载量，则人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者符合条件
• 如果患者的乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸 (HCV 抗体) 检测呈阳性，表明存在急性或慢性感染，则患者将被排除
• 应排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括全身性皮质类固醇；这些包括但不限于有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力病史的患者；系统性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病（IBD）、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肝炎；有中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、Stevens-Johnson 综合征或磷脂综合征病史的患者应排除在外，因为存在疾病复发或恶化的风险；患有白斑病、内分泌缺陷（包括甲状腺炎）的患者有资格使用替代激素（包括生理性皮质类固醇）进行治疗；类风湿性关节炎和其他关节病、干燥综合征和牛皮癣患者通过局部药物控制，以及血清学阳性的患者，如抗核抗体 (ANA)、抗甲状腺抗体，应评估是否存在靶器官受累和是否需要全身治疗但否则应该有资格
• 如果患者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或者在没有外部触发（诱发事件）的情况下预计不会复发的病症，则允许他们入组
• 如果患者在研究药物给药后 14 天内患有需要用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症，则患者被排除在外；在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 < 10 mg 每日强的松当量；允许患者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）；允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使 < 10 毫克/天泼尼松当量；允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如，对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如，由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）
• 有证据表明存在活动性或急性憩室炎、腹腔内脓肿、胃肠道梗阻和腹部癌变的患者，这些都是肠穿孔的已知危险因素，应在进行研究前评估是否需要额外治疗