Cabozantinib S-malaat en nivolumab met of zonder ipilimumab bij de behandeling van patiënten met gemetastaseerde urogenitale tumoren

Inclusiecriteria:

• Patiënten in het fase I-gedeelte moeten:

  • Histologisch bevestigde diagnose van metastatische, urogenitale solide tumor

  • Gemetastaseerde ziekte gedefinieerd als nieuwe of progressieve laesies op beeldvorming in dwarsdoorsnede; patiënten moeten minimaal:

    • Een evalueerbare plaats van ziekte
    • Of het verschijnen van een nieuwe botlaesie

• Patiënten in het expansiegedeelte moeten:

  • Histologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd:

    • Urotheelcarcinoom van de blaas, urethra, urineleider, nierbekken, OF
    • Heldercellig niercelcarcinoom OF
    • Adenocarcinoom van de blaas OF
    • Niet-resectabel plaveiselcelcarcinoom van de penis OF
    • Plaveiselcelcarcinoom of kleincellig carcinoom van de blaas, medullair niercarcinoom (RMC), sarcomatoïde blaas- en niercelcarcinomen, plasmacytoïdcarcinoom van de blaas of andere zeldzame blaas-/nierkankerhistologie EN

  • Patiënten met urotheelkanker of niercelcarcinoom moeten een progressieve metastatische ziekte hebben, gedefinieerd als nieuwe of progressieve laesies op dwarsdoorsnedebeeldvorming; patiënten moeten minimaal:

    • Eén meetbare plaats van ziekte (volgens RECIST-criteria) of botziekte door NaF PET/CT
• Patiënten moeten progressie hebben gemaakt met ten minste één standaardtherapie of er mag geen standaardbehandeling zijn waarvan is aangetoond dat deze de overleving van de ziekte van de patiënt verlengt (patiënten met urotheelcarcinoom die niet in aanmerking komen voor cisplatine kunnen protocoltherapie krijgen als eerstelijnsbehandeling); patiënten kunnen een willekeurig aantal eerdere cytotoxische middelen hebben gekregen
• Prestatiestatus Karnofsky >= 70%
• Leukocyten >= 3.000/mcl
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.200/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN); voor proefpersonen met bekende ziekte van Gilbert of vergelijkbaar syndroom met langzame conjugatie van bilirubine, totaal bilirubine =< 3,0 mg/dL
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Creatinine =< 1,5 x ULN OF creatinineklaring >= 40 ml/min/1,73 m^2 (berekend met behulp van de Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-vergelijking of Cockcroft-Gault-formule) voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Serumalbumine >= 2,8 g/dL
• Lipase en amylase =< 2,0 x ULN en geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis
• Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) =< 2
• Serumfosfor >= ondergrens van normaal (LLN) (indien lager dan LLN, kan voor asymptomatische patiënten vervanging worden gestart indien klinisch geïndiceerd zonder de start van de studiebehandeling uit te stellen)
• Serumcalcium >= LLN (indien lager dan LLN, kan bij asymptomatische patiënten vervanging worden gestart indien klinisch geïndiceerd zonder de start van de studiebehandeling uit te stellen)
• Serummagnesium >= LLN (indien lager dan LLN, kan bij asymptomatische patiënten vervanging worden gestart indien klinisch geïndiceerd zonder de start van de studiebehandeling uit te stellen)
• Serumkalium >= LLN (indien lager dan LLN, kan bij asymptomatische patiënten vervanging worden gestart indien klinisch geïndiceerd zonder de start van de studiebehandeling uit te stellen)
• Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben; vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn; postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe >= 12 opeenvolgende maanden; Opmerking: vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe hebben, worden nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, onderdrukking van de eierstokken of enige andere omkeerbare reden
• De effecten van de medicijnen die in dit onderzoek worden gebruikt op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; cabozantinib was echter embryolethaal bij ratten bij blootstellingen onder de dosis van 140 mg op het etiket, met een verhoogde incidentie van skeletvariaties bij ratten en viscerale variaties en misvormingen bij konijnen; om deze reden en omdat bekend is dat zowel tyrosinekinaseremmers als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie, zoals hieronder gedefinieerd, voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende de duur van de studiedeelname; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 7 maanden na voltooiing van alle onderzoeksmedicatie; vrouwen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden na voltooiing van alle onderzoeksmedicatie
• Seksueel actieve proefpersonen (mannen en vrouwen) moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde barrièremethodes van anticonceptie (bijv. mannen- of vrouwencondoom) te gebruiken tijdens de studie en gedurende 5 of 7 maanden voor respectievelijk vrouwen of mannen, na de laatste dosis van de studie medicijnen, zelfs als er ook orale anticonceptiva worden gebruikt; alle reproductieve proefpersonen moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken in de loop van het onderzoek en gedurende 5 of 7 maanden voor respectievelijk vrouwen en mannen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
• Beschikbaarheid van weefsel voor geprogrammeerde celdoodligand 1 (PD-L1)-expressie is verplicht voor inschrijving; als gearchiveerd weefsel echter niet beschikbaar is, krijgt de patiënt de mogelijkheid om toestemming te geven voor weefselbiopten vóór en na de behandeling; weefselbiopten worden afgenomen voor de behandeling (vóór de eerste dosis van de therapie) en na de behandeling (na minimaal 1 dosis, bij voorkeur 2 doses nivolumab)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• De proefpersoon heeft binnen 3 weken cytotoxische chemotherapie (inclusief cytotoxische chemotherapie in onderzoek) of biologische agentia (bijv. cytokines of antilichamen) of nitrosourea/mitomycine C ontvangen binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Patiënten die eerder zijn behandeld met MET of vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR)-remmers (behalve patiënten met niercelkanker [RCC]-cohort) komen niet in aanmerking voor de uitbreidingscohorten, maar kunnen zich inschrijven voor het fase I-gedeelte
• Voorafgaande behandeling met een therapie op de geprogrammeerde celdood 1 (PD-1)/PD-L1-as of anti-cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4 (CTLA-4)-remmers, tenzij het urotheelcarcinoom wordt opgenomen in een eerdere checkpoint-remmingstherapie-expansiecohort

• De proefpersoon heeft bestralingstherapie ondergaan:

  • Aan de borstholte of de buik binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of als er aanhoudende complicaties zijn, of als er geen volledig herstel en genezing is van eerdere bestralingstherapie
  • Tot bot- of hersenmetastasen binnen 3 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Naar een andere plaats(en) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft een behandeling met radionucliden ondergaan binnen 6 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon is eerder behandeld met een kinaseremmer met een klein molecuul binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden van de verbinding of actieve metabolieten, afhankelijk van wat langer is, vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft een eerdere behandeling met hormonale therapie gekregen binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden van de verbinding of actieve metabolieten, afhankelijk van welke langer is, vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; proefpersonen die gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) -agonisten en -antagonisten krijgen, mogen deelnemen
• De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een ander type onderzoeksmiddel gekregen
• De proefpersoon is niet hersteld tot baseline of Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< graad 1 van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën behalve alopecia en andere niet-klinisch significante bijwerkingen (AE's), gedefinieerd als laboratoriumverhoging zonder geassocieerde symptomen of gevolgen
• De patiënt heeft actieve hersenmetastasen of epidurale ziekte; patiënten met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met volledige hersenbestraling of radiochirurgie of patiënten met epidurale ziekte die eerder zijn behandeld met bestraling of chirurgie, die asymptomatisch zijn en geen behandeling met steroïden nodig hebben gedurende ten minste 2 weken voordat met de studiebehandeling wordt begonnen, komen in aanmerking; neurochirurgische resectie van hersenmetastasen of hersenbiopsie is toegestaan ​​mits minimaal 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling; baseline hersenbeeldvorming met contrastversterkte CT- of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) -scans voor proefpersonen met bekende hersenmetastasen is vereist om te bevestigen dat ze in aanmerking komen
• De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/international normalised ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test >= 1,5 x de laboratorium ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Gelijktijdige behandeling met warfarine is niet toegestaan. Aspirine (tot 325 mg/dag), trombine- of factor Xa-remmers, lage dosis warfarine (=<1 mg/dag), profylactische en therapeutische laagmoleculaire heparine (LMWH) zijn toegestaan
• De patiënt heeft chronische gelijktijdige behandeling nodig van sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)-inductoren (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital en sint-janskruid); Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig medische referentieteksten te raadplegen, zoals de Physicians' Desk Reference kan deze informatie ook geven; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct

• De proefpersoon heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

  • Klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Bloedspuwing van >= 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De patiënt heeft een tumor die alle belangrijke bloedvaten binnendringt
• De proefpersoon heeft aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal (GI) (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus) is binnengedrongen, of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib
• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

• Cardiovasculaire aandoeningen waaronder:

  • Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (matig) of klasse IV (ernstig) op het moment van screening
  • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mmHg systolisch of > 90 mmHg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • De proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms binnen 28 dagen vóór randomisatie; Opmerking: als de initiële QTcF > 500 ms blijkt te zijn, moeten er twee extra elektrocardiogrammen (EKG's) worden gemaakt met een tussenpoos van ten minste 3 minuten; als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF =< 500 ms is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking
  • Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom

  • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • Instabiele angina pectoris
    • Klinisch significante hartritmestoornissen
    • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA] of andere ischemische gebeurtenis)
    • Myocardinfarct
    • Cardiomyopathie

• Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

  • Een van de volgende symptomen die niet zijn verdwenen binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

    • Intra-abdominale tumor/metastasen die het maagdarmslijmvlies binnendringen
    • Actieve maagzweerziekte
    • Diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis
    • Malabsorptiesyndroom

  • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

    • Abdominale fistel
    • Gastro-intestinale perforatie
    • Darmobstructie of obstructie van de maaguitgang
    • Intra-abdominaal abces; Opmerking: volledige verdwijning van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces meer dan 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is opgetreden
• Andere aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van een percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie

• Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

  • Ernstige actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Geschiedenis van orgaantransplantatie
  • Gelijktijdige niet-gecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (voor asymptomatische patiënten met een verhoogd schildklierstimulerend hormoon [TSH] kan, indien klinisch geïndiceerd, schildkliervervanging worden gestart zonder de start van de onderzoeksbehandeling uit te stellen)

  • Geschiedenis van een grote operatie als volgt:

    • Grote operatie binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib; als er echter geen complicaties bij wondgenezing waren, kunnen patiënten met snelgroeiende agressieve kankers al na 6 weken beginnen als de wond na de operatie volledig is genezen
    • Kleine chirurgische ingrepen binnen 1 maand na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren, exclusief kernbiopten en Mediport-plaatsing
  • Bovendien moet volledige wondgenezing van een eerdere operatie ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib worden bevestigd, ongeacht het tijdstip na de operatie.
• De proefpersoon kan geen tabletten slikken
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• De proefpersoon kan of wil zich niet houden aan het onderzoeksprotocol of volledig meewerken met de onderzoeker of aangewezen persoon
• Voor ziektespecifieke onderzoeken: de proefpersoon heeft binnen 2 jaar na aanvang van de onderzoeksbehandeling bewijs gekregen van een andere maligniteit waarvoor systemische behandeling nodig was
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cabozantinib, nivolumab, ipilimumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat cabozantinib een tyrosinekinaseremmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met cabozantinib, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met cabozantinib; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Patiënten die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) komen in aanmerking als ze een stabiele dosis van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, het aantal clusters van differentiatie (CD)4 groter is dan 350 en de virale belasting niet detecteerbaar is
• Patiënten worden uitgesloten als ze een positieve test hebben voor hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie
• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder systemische corticosteroïden, moeten worden uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis; systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte (IBD), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; en patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of fosfolipidensyndroom moeten worden uitgesloten vanwege het risico op herhaling of verergering van de ziekte; patiënten met vitiligo, endocriene deficiënties, waaronder thyreoïditis, die worden behandeld met vervangende hormonen, waaronder fysiologische corticosteroïden, komen in aanmerking; patiënten met reumatoïde artritis en andere artropathieën, het syndroom van Sjögren en psoriasis die onder controle zijn met topische medicatie en patiënten met positieve serologie, zoals antinucleaire antilichamen (ANA), anti-schildklierantilichamen moeten worden beoordeeld op de aanwezigheid van betrokkenheid van doelorganen en de mogelijke noodzaak van systemische behandeling maar zou anders in aanmerking moeten komen
• Patiënten mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger (precipiterende gebeurtenis).
• Patiënten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalenten per dag) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses < 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte; patiënten mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie); fysiologische vervangingsdoses van systemische corticosteroïden zijn toegestaan, zelfs als < 10 mg/dag prednison-equivalenten; een korte kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen) is toegestaan
• Patiënten die tekenen hebben van actieve of acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie, moeten worden beoordeeld op de mogelijke noodzaak van aanvullende behandeling voordat ze op onderzoek komen