Кабозантиниба S-малат и ниволумаб с ипилимумабом или без него в лечении пациентов с метастатическими опухолями мочеполовой системы

Критерии включения:

• Пациенты в фазе I должны иметь:

  • Гистологически подтвержденный диагноз метастатической мочеполовой солидной опухоли

  • Метастатическое заболевание определяется как новое или прогрессирующее поражение на поперечном срезе; пациенты должны иметь как минимум:

    • Одно оцениваемое место заболевания
    • Или появление одного нового поражения кости

• Пациенты в расширенной части должны иметь:

  • Гистологически подтвержденный диагноз метастазирования:

    • Уротелиальная карцинома мочевого пузыря, уретры, мочеточника, почечной лоханки, ОР
    • Светлоклеточный почечно-клеточный рак ИЛИ
    • Аденокарцинома мочевого пузыря ИЛИ
    • Нерезектабельный плоскоклеточный рак полового члена ИЛИ
    • Плоскоклеточный или мелкоклеточный рак мочевого пузыря, почечно-медуллярный рак (RMC), саркоматоидный рак мочевого пузыря и почечно-клеточный рак, плазмоцитоидный рак мочевого пузыря или другой редкий гистологический рак мочевого пузыря/почки И

  • Пациенты с уротелиальным раком или почечно-клеточной карциномой должны иметь прогрессирующее метастатическое заболевание, определяемое как новые или прогрессирующие поражения при визуализации поперечного сечения; пациенты должны иметь как минимум:

    • Одно поддающееся измерению место заболевания (в соответствии с критериями RECIST) или заболевание кости по данным ПЭТ/КТ с NaF
• Пациенты должны либо иметь прогрессирование хотя бы на одной стандартной терапии, либо не должно быть стандартного лечения, которое, как было показано, продлевает выживаемость пациента (пациенты с уротелиальной карциномой, которым не подходит цисплатин, могут получать протокольную терапию в качестве терапии первой линии); пациенты могли получить любое количество предшествующих цитотоксических агентов
• Статус производительности Карновски >= 70%
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1200/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); для субъектов с известной болезнью Жильбера или подобным синдромом с медленной конъюгацией билирубина общий билирубин = < 3,0 мг/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
• Креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина > = 40 мл/мин/1,73 m^2 (рассчитано с использованием уравнения CKD-EPI или формулы Кокрофта-Голта) для пациентов с уровнем креатинина выше установленной нормы
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл
• Липаза и амилаза = < 2,0 x ВГН и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита
• Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) = < 2
• Уровень фосфора в сыворотке >= нижний предел нормы (НГН) (если ниже НГН, для бессимптомных пациентов замена может быть начата при наличии клинических показаний без отсрочки начала исследуемого лечения)
• Уровень кальция в сыворотке >= НГН (если ниже ННН, для бессимптомных пациентов заместительная терапия может быть начата при наличии клинических показаний без отсрочки начала исследуемого лечения)
• Уровень магния в сыворотке >= НГН (если ниже ННН, для бессимптомных пациентов заместительная терапия может быть начата при наличии клинических показаний без отсрочки начала исследуемого лечения)
• Уровень калия в сыворотке >= НГН (если ниже ННН, для бессимптомных пациентов заместительная терапия может быть начата при наличии клинических показаний без отсрочки начала исследуемого лечения)
• У женщин детородного возраста при скрининге должен быть отрицательный тест на беременность; к женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступила менструация и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе; постменопауза определяется как аменорея >= 12 месяцев подряд; Примечание: женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, угнетением функции яичников или любой другой обратимой причиной.
• Влияние препаратов, использованных в этом испытании, на развивающийся человеческий плод неизвестно; тем не менее, кабозантиниб был эмбриолетальным у крыс при воздействии дозы ниже 140 мг, указанной на этикетке, с увеличением числа случаев скелетных вариаций у крыс и висцеральных вариаций и пороков развития у кроликов; по этой причине, а также поскольку известно, что ингибиторы тирозинкиназы, а также другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, как определено ниже, до включения в исследование и в течение всего периода исследования. продолжительность участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 7 месяцев после завершения приема всех исследуемых препаратов; женщины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев после завершения приема всех исследуемых препаратов.
• Сексуально активные субъекты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 5 или 7 месяцев для женщин или мужчин соответственно после последней дозы исследования. наркотики, даже если используются и оральные контрацептивы; все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 5 или 7 месяцев для женщин и мужчин соответственно после последней дозы исследуемых препаратов.
• Наличие тканей для экспрессии лиганда запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) является обязательным для регистрации; однако, если архив ткани недоступен, пациенту будет предоставлена ​​возможность дать согласие на биопсию ткани до и после лечения; биопсии тканей будут собираться до лечения (до первой дозы терапии) и после лечения (после как минимум 1 дозы, предпочтительно 2 доз ниволумаба)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Субъект получал цитотоксическую химиотерапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 3 недель или нитрозомочевину/митомицин С в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, которые ранее лечились MET или ингибиторами рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) (за исключением пациентов с когортой почечно-клеточного рака [RCC]), не имеют права на участие в когортах расширения, но могут участвовать в фазе I.
• Предшествующее лечение какой-либо терапией по оси запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1)/PD-L1 или антицитотоксическим ингибитором белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4), за исключением регистрации уротелиальной карциномы с предыдущей расширенной когортой терапии ингибированием контрольных точек

• Субъект получил лучевую терапию:

  • В грудную полость или брюшную полость в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого лечения, или имеет продолжающиеся осложнения, или без полного восстановления и заживления после предшествующей лучевой терапии
  • К метастазам в костях или головном мозге в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата
  • В любое другое место(а) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Субъект получил лечение радионуклидами в течение 6 недель после первой дозы исследуемого лечения.
• Субъект ранее получал лечение низкомолекулярным ингибитором киназы в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения соединения или активных метаболитов, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект ранее получал гормональную терапию в течение 14 дней или пяти периодов полураспада соединения или активных метаболитов, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата; субъекты, получающие агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), допускаются к участию
• Субъект получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект не восстановился до исходного уровня или по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) = < степени 1 от токсичности, вызванной всеми предшествующими видами лечения, за исключением алопеции и других неклинически значимых нежелательных явлений (НЯ), определяемых как повышение лабораторных показателей без сопутствующих симптомов или последствия
• У субъекта есть активные метастазы в головной мозг или эпидуральное заболевание; субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие облучение всего головного мозга или радиохирургию, или субъекты с эпидуральным заболеванием, ранее получавшие лучевую терапию или хирургическое вмешательство, которые протекают бессимптомно и не нуждаются в лечении стероидами в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения, имеют право на участие; нейрохирургическая резекция метастазов головного мозга или биопсия головного мозга разрешены, если они выполнены не менее чем за 3 месяца до начала исследуемого лечения; базовая визуализация головного мозга с контрастным усилением КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) для субъектов с известными метастазами в головной мозг требуется для подтверждения соответствия требованиям
• У субъекта протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) >= 1,5 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Не допускается одновременное лечение варфарином. Разрешены аспирин (до 325 мг/день), ингибиторы тромбина или фактора Ха, низкие дозы варфарина (=<1 мг/день), профилактический и терапевтический низкомолекулярный гепарин (НМГ).
• Субъекту требуется длительное сопутствующее лечение сильными индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал и зверобой продырявленный); Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к медицинским справочным текстам, таким как Справочник для врачей, который также может содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт

• Субъект испытал любое из следующего:

  • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
  • Кровохарканье >= 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта опухоль прорастает любые крупные кровеносные сосуды.
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.
• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

• Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
  • Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
  • Субъект имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 28 дней до рандомизации; Примечание: если установлено, что начальная продолжительность QTcF > 500 мс, следует выполнить две дополнительные электрокардиограммы (ЭКГ) с интервалом не менее 3 минут; если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF = < 500 мс, субъект соответствует критериям в этом отношении
  • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT

  • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

    • Нестабильная стенокардия
    • Клинически значимые нарушения сердечного ритма
    • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА] или другое ишемическое событие)
    • Инфаркт миокарда
    • кардиомиопатия

• Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

  • Любое из следующего, которое не разрешилось в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

    • Внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую оболочку ЖКТ
    • Активная пептическая язва
    • Дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
    • Синдром мальабсорбции

  • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

    • Брюшной свищ
    • Желудочно-кишечная перфорация
    • Непроходимость кишечника или обструкция выхода из желудка
    • Внутрибрюшной абсцесс; Примечание: полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Другие нарушения, связанные с высоким риском образования свищей, включая чрескожную эндоскопическую гастростому (ЧЭГ) с установкой трубки в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии.

• Другие клинически значимые расстройства, такие как:

  • Тяжелая активная инфекция, требующая системного лечения в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
  • История пересадки органов
  • Сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (у бессимптомных пациентов с повышенным уровнем тиреотропного гормона [ТТГ] может быть начата замена щитовидной железы при наличии клинических показаний без отсрочки начала исследуемого лечения)

  • История крупных хирургических вмешательств следующая:

    • Серьезная операция в течение 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба; однако, если не было осложнений при заживлении раны, пациенты с быстрорастущим агрессивным раком могут начать уже через 6 недель, если рана полностью зажила после операции.
    • Малая хирургия в течение 1 месяца после первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении раны, или в течение 3 месяцев после первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения, за исключением толстой биопсии и установки Mediport
  • Кроме того, полное заживление ран после предшествующей операции должно быть подтверждено как минимум за 28 дней до введения первой дозы кабозантиниба, независимо от времени, прошедшего с момента операции.
• Субъект не может глотать таблетки
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Субъект не может или не желает соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом.
• Для исследований по конкретным заболеваниям: в течение 2 лет после начала исследования у субъекта были доказательства лечения другого злокачественного новообразования, которое требовало системного лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с кабозантинибом, ниволумабом, ипилимумабом или другими агентами, использовавшимися в исследовании.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку кабозантиниб является ингибитором тирозинкиназы с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери кабозантинибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает кабозантиниб; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие, если на стабильной дозе высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) число кластеров дифференцировки (CD)4 превышает 350 и вирусная нагрузка не определяется.
• Пациенты исключаются, если у них есть положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к ВГС), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая системные кортикостероиды; они включают, но не ограничиваются ими, пациентов с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) нейропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией; системные аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ), заболевания соединительной ткани, склеродермия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, язвенный колит, гепатит; и пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН), синдромом Стивенса-Джонсона или фосфолипидным синдромом в анамнезе должны быть исключены из-за риска рецидива или обострения заболевания; пациенты с витилиго, эндокринной недостаточностью, включая тиреоидит, лечатся заместительной гормональной терапией, включая физиологические кортикостероиды; пациенты с ревматоидным артритом и другими артропатиями, синдромом Шегрена и псориазом, контролируемые местными препаратами, и пациенты с положительными серологическими исследованиями, такими как антинуклеарные антитела (ANA), антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие поражения органов-мишеней и потенциальную потребность в системном лечении но в остальном должен иметь право
• Пациентам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера (провоцирующего события).
• Пациенты исключаются, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата; ингаляционные или местные стероиды и заместительная терапия надпочечниками в дозах < 10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания; пациентам разрешено применение местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов (с минимальной системной абсорбцией); разрешены физиологические заместительные дозы системных кортикостероидов, даже если < 10 мг/день в эквиваленте преднизолона; разрешен краткий курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).
• Пациенты, у которых были признаки активного или острого дивертикулита, внутрибрюшного абсцесса, желудочно-кишечной обструкции и абдоминального карциноматоза, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника, должны быть оценены на предмет потенциальной необходимости дополнительного лечения до включения в исследование.